Болезни эндогенной ретровирусной активности

Эндогенные ретроэлементы появляются в геноме человека как следствие вызванных экзогенными ретровирусами эпидемических (эпизоотических — если иметь в виду наших отдаленных предков) процессов. Однако патология, возникающая в результате их активности уже в геноме человека, не относится учеными к инфекционной, а их распространение по виду Homo sapiens не считается эпидемией.

Причина тут в том, что понимание инфекционных и эпидемических процессов у нас ограничено представлениями о циклических инфекциях (эпидемиях), развивающихся в масштабах времени, воспринимаемых человеком на бытовом уровне. Процессы, растягивающиеся во времени на периоды, выходящие за эти рамки, а тем более начавшиеся в эволюционно предшествующих видах, распадаются на отдельные явления без понимания причинно-следственных связей между ними.

Распространение эндогенных ретроэлементов по геному человека как инфекционный процесс

Во-первых, распространение эндогенных ретроэлементов по геному человека представляет собой размножение и экспансию чуждых для генома генетических структур, попавших в него «извне»; во-вторых, этот процесс предполагает паразитизм в существовании ретроэлементов — их размножение и распространение по геному человека осуществляется благодаря использованию биохимических ресурсов клетки; в-третьих, вставки ретроэлементов в геном человека приводят к поражению функции органа или ткани, т. е. к болезни.

Так же как у микроорганизмов-паразитов, у паразитических ретроэлементов есть свои «экологические ниши», в которых они существуют миллионы лет, притом что виды их хозяев меняются. LTR-ретроэлементы равномерно распределены между AT- и GC-богатыми участками ДНК. Но Alu-элементы «предпочитают» регионы, богатые по GC. Установлена строгая корреляция между плотностью активно транскрибируемых генов (что отражает повышенное содержание GC) и плотностью Alu-элементов.

Отдельные хромосомы, такие как 19-я, содержат большое количество Alu-элементов. Хромосома Y, наоборот, показывает нехарактерно низкую плотность Alu-элементов относительно содержания GC, что связывают с накоплением в этой хромосоме псевдогенов. В противоположность Alu, LINE аккумулируются в регионах, богатых AT [1]. Чем выше генная плотность в каком-то участке хромосомы, тем менее вероятно обнаружение в этом участке HERV или их «следов» в виде solo-LTR. Достоверной корреляции фиксации эндогенных ретровирусов со скоростью рекомбинации в конкретном участке хромосомы не обнаружено [2].

«Новые» ретроэлементы в геноме эукариотов проходят через этапы «взрывов амплификации», когда они активно амплифицируются в течение нескольких десятков миллионов лет. Такой процесс, если его представить в виде графика вне масштаба времени, имеет даже фазу инфекции, которую по аналогии с циклическими инфекционными процессами можно назвать носительством (когда ретроэлементы утрачивают способность к транспозиции, но сохраняются в геноме клетки). На рисунке 1 показана приблизительная шкала времени формирования мобильных элементов в геноме современного вида человека.

Общая шкала соответствует периоду эволюционной истории приблизительно в 120 млн лет, т. е. захватывает период господства рептилий. По оси Х показан процент замен различных вставочных последовательностей относительно их консенсусных последовательностей для генома современного вида человека. По оси Y — процент, который эти ретроэлементы составляют в геноме современного вида человека.

Процент замен относительно консенсуса находится в соответствии с возрастом вставок. Чем он больше, тем древнее вставки. Большинство из «недавно» проявивших активность ретроэлементов составляют L1 и Alu. «Пик» их размножения в эволюционно предшествующих человеку видах имел место 60 млн лет назад. В последние несколько десятков миллионов лет наблюдается снижение их активности [3].

Чем более быстро амплифицируется ретроэлемент, тем большее количество копий он образует в геноме хозяина, которые, в свою очередь, вовлекаются в репликацию и транспозицию. Эта тенденция оказывает негативное влияние на жизнеспособность организма вследствие вставочного мутагенеза, неправильных рекомбинационных актов между «рассеянными» по геному ретроэлементами, делеций ДНК и других процессов [3].

Эпидемиология не-LTR-ретроэлементов

Эти древние ретроэлементы составляют до 34 % генома современного вида человека. Два представителя семейства встречаются в геноме человека в очень больших количествах. Это короткие вставочные элементы (SINE) и длинные терминальные вставочные повторы (LINE). Наиболее активны из представителей SINE — Alu- и MIR-повторы; из LINE — автономные L1- и L2-последовательности.

LINE-1 (L1) распространяются по геному человека — одна новая вставка на каждые 10–250 индивидуумов. L1-транспозоны вызывают у людей болезни по разным механизмам, включающим неправильную гомологичную рекомбинацию участков ДНК хромосом; прямые вставки L1 в гены; обеспечение вставок других ретротранспозонов в гены. Перемещение по геному человека L1 вызывает не менее двух видов гемофилии, APC/аденоматозный полипоз кишечника, мышечную дистрофию, бета-глобин/бета-талассемию, RP2/пигментированный ретинит, CYBB/хронический гранулематоз и др. наследственные болезни [4].

Продолжается распространение в популяциях современного вида человека Alu-элементов. Их количество в геноме растет, и они встраиваются во все новые сайты с частотой примерно одно новое встраивание на 100–200 новорожденных, увеличивая риск развития патологических процессов, наследуемых по законам Менделя. Среди них нейрофиброматоз, ахолинэстеразомия, гемофилия А и В, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, рак молочной железы, Х-связанная агаммаглобулинемия, Х-связанный тяжелый комбинированный иммунодефицит, бранхио-ото-ренальный синдром, болезнь Хантингтона, синдром Киндлера и др. [5].

Исследования вставок ретротранспозонов позволили выявить до 14 генетических болезней, возникших недавно или de novo в результате вставок L1, и как минимум 21 болезнь, вызванную вставками Alu.

Эпидемиология LTR-ретроэлементов

Составляют до 8 % генома человека. К ним относятся ретротранспозоны, эндогенные ретровирусы (ERVs), человеческие эндогенные ретровирусы (HERVs) и повторяющиеся элементы эндогенных ретровирусов человека, такие как SINE-R ретропозоны. «Полноразмерность» генома HERV весьма относительна. HERV представляют собой полиморфизмы, т. е. различные производные от своего экзогенного предка, присутствующие в разных пропорциях в различных популяциях людей.

Полиморфизмы последовательностей — полиморфизмы последовательностей генов HERV, влияющих на функциональную способность их конечных продуктов. Они трудно поддаются идентификации из-за «фона» экспрессирующихся генов сходных эндогенных вирусов.

Вставочный полиморфизм — разное пропорциональное присутствие HERV в различных популяциях людей. Вставочно-полиморфные HERV с большей вероятностью вовлечены в патологические процессы, чем HERV, присутствующие у всех представителей вида.

1. Они недавно (т. е. в пределах 6 млн лет) вставились в геном, поэтому могут вызывать разрушение генов.
2. Недавно интегрировавшиеся HERV с большей вероятностью содержат функционально активные гены.
3. Их присутствие только у отдельных индивидуумов повышает риск патогенности [6].

HERV вызывают патологические процессы у людей, разрушая гены в участках собственной интеграции, подавляя или стимулируя иммунные ответы и модулируя синтез белков, оказывающих патологическое действие на клетки [6].

Классификация стадий процесса

Если изменить масштаб времени до жизни человека как вида, то распространение по геному эндогенных ретроэлементов можно рассматривать как циклические эпидемии в рамках сверхмедленных циклов. Болезни, возникающие в результате таких эпидемий, целесообразно выделить в новый класс — болезни эндогенной ретровирусной активности.

Для эпидемических процессов, вызываемых эндогенными ретроэлементами, можно выделить следующие стадии:

1. Межэпидемическая стадия — в результате эпизоотии нециклического типа произошла эндогенизация ретровируса.
2. Предэпидемическая стадия — в изолированных популяциях (инбридинг) происходит увеличение количества копий ретровируса. Появляются первые особи с наследуемыми дефектами.
3. Стадия развития эпидемии — вовлекаются панмиксные популяции, нарастает пластичность генома. Растет количество особей с наследственными болезнями.
4. Стадия разгара эпидемии — скорость пролиферации и количество дефектов достигают максимума. Возможна гибель вида или появление подвидов.
5. Стадия угасания пандемии — скорость пролиферации снижается из-за накопления мутаций, делающих невозможной активную транспозицию.
6. Постэпидемическая стадия — следы былых катастроф в виде дефектных ретроэлементов.

Изучать эти процессы целесообразно как проявление сверхдлительного эпидемического цикла, так как это позволяет заглянуть в будущее вида H. sapiens.

Использованная литература

• Nelson P. N., Hooley P., Roden D. et al. // Clin. Exp. Immunol. — 2004. — Vol. 138. — P. 1–9.
• Katzourakis A., Pereira V., Tristem M. // J. Virol. — 2007. — Vol. 81, № 19. — P. 10712–10717.
• Deininger P., Batzer M. // Genome Res. — 2002. — Vol. 12. — P. 1455–1465.
• Ostertag E. M., Kazazian H. // Annu. Rev. Genet. — 2001. — Vol. 35. — P. 501–538.
• Аст Г. // В мире науки. — 2005. — № 7. — С. 37–43.
• Moses A. E., Adelowo K. A., Nwankwo E. A. // Niger Postgrad. Med. J. — 2001. — Vol. 8, № 2. — P. 74–77.

Библиографическое описание: Супотницкий М. В. Болезни эндогенной ретровирусной активности // Энвайронментальная эпидемиология. — 2009. — Том 3, № 2. — С. 151–156.

Работа была представлена на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ЦВТП БЗ», Екатеринбург, 16.07.2009 г.

• Эндогенные Ретровирусы
• Эпидемиология