Странности ВИЧ/СПИД-пандемии

Автор:Михаил Васильевич Супотницкий

Единственным результатом огромных денежных «вливаний» в ВИЧ/СПИД-пандемию уже более 20 лет являются благодушные рекомендации по использованию презервативов, одноразовых шприцев да обещания создать ВИЧ-вакцину. Этот провал противоэпидемических мероприятий говорит за то, что в инфекционном и эпидемическом процессах, вызванных ВИЧ, имеются какие-то детали («странности»), «выпадающие» из поля зрения ученых. Попробуем их разглядеть, опираясь на знания о тех инфекционных и эпидемических процессах, в противодействии которым нам удалось добиться некоторых результатов в ХХ столетии.

Проникновение ВИЧ в организм человека

Эволюционно сложившимися путями для передачи ретровирусов являются половой и через плаценту от матери к плоду. ВИЧ инфицирует эпителий половых путей благодаря активации факторов комплемента, содержащихся в сперме. Благодаря опсонизации, ВИЧ инфицирует клетки, имеющие рецептор комплемента на своей поверхности [1].

Еще более надежно «подстраховывается» иммунной системой человека передача ВИЧ от матери к плоду. Его транспорт через синцитиотрофобластный слой плаценты осуществляется с помощью антител к поверхностным гликопротеинам (gp120 и gp41) вируса по двум механизмам, объединенным под названием «феномен антителозависимого усиления инфекции» [2].

У вируса натуральной оспы (ВНО) возможности по передаче от человека к человеку несравнимо меньшие, чем у ВИЧ. Только отдельный больной натуральной оспой становится заразным для окружающих. Обычно это происходит на 8–9-е сутки от начала болезни, когда ВНО накапливается в назофарингеальном тракте больного, но уже на 10-е сутки выделение вируса в окружающую среду резко снижается. Возбудитель чумы нуждается в переносчике — инфицированной блохе. Заразиться же сибирской язвой можно только при очень редко встречающемся сочетании маловероятных событий.

Макрофаги, Т- и В-клетки

Первыми в контакт с ВИЧ, ВНО, возбудителями чумы, сибирской язвы вступают фагоцитирующие клетки. Но вот дальнейшее их поведение сильно различается. ВНО, возбудители чумы и сибирской язвы ведут себя как облигатные паразиты своих новых хозяев. Если доза заражения превысила некий порог, когда фагоцитирующие клетки способны их «переварить», то микроорганизмы начинают размножаться, и через несколько часов они попадают в кровяное русло, где могут столкнуться со специфическими антителами, узнающими их благодаря предшествующей вакцинации или клетками иммунной памяти.

ВИЧ ведет себя несоизмеримо сложнее. Если он проникает в макрофаги посредством маннозного рецептора, то становится внутриклеточным эндосимбионтом. Когда ВИЧ проникает в клетку посредством CD4 и других хемокиновых рецепторов, специфически взаимодействующих с gp120 оболочки вируса, то его «поведение» в клетке становится другим — он начинает реплицироваться, активно используя ресурсы клетки [3].

В отличие от ВНО, ВИЧ распространяется по организму человека не только фагоцитирующими клетками, но и Т- и В-клетками, тромбоцитами и эритроцитами. Возбудители натуральной оспы и чумы «не узнают» клетки иммунной системы, эволюционировавшие уже в многоклеточных организмах. В селезенке мыши при экспериментальной чумной инфекции практически не поражаются Т- и В-клетки, составляющие там большинство. Зато «в полном составе» гибнут все фагоцитирующие клетки. «В упор не замечает» лимфоциты и возбудитель натуральной оспы [4]. Но ВИЧ «узнает» Т-хелперы (лимфоциты CD4) и эффективно их инфицирует [5].

При ВИЧ-инфекции никогда не формируется стерильный иммунитет (как после оспы, чумы или сибирской язвы). Во-первых, ВИЧ поддерживается и реплицируется в фагоцитирующих клетках до самой смерти больного СПИДом [6]. Во-вторых, отдельные активированные инфицированные Т-клетки «переживают» инфекцию и становятся длительно живущими латентными носителями вируса. Их реактивация дефектными частицами ВИЧ приводит к возобновлению репликации вируса [7].

Рецепторы

Рецепторы, посредством которых ВИЧ проникает в макрофаги, имеют очень древнее происхождение. Посредством маннозных рецепторов взаимодействуют паразиты почвенных и водных простейших со своими хозяевами [8; 9]. Хемокиновые рецепторы на поверхности макрофагов и Т-клеток, с которыми взаимодействует ВИЧ, относятся к группам СХС- и СС-хемокинов, но они «разошлись» от предкового гена еще до появления позвоночных организмов [10].

Система комплемента

В соответствии с представлениями о роли иммунной системы в защите макроорганизма от патогенных микроорганизмов, сложившимися в начале ХХ столетия и до сегодняшнего дня переписываемыми из учебника в учебник, комплемент должен контролировать ВИЧ-инфекцию. Тем более что процесс развивается медленно, не сопровождается симптомами шока (как, например, это происходит при натуральной оспе или чуме).

Но, как оказалось, плазма крови человека усиливает инфекционность ВИЧ в отношении мононуклеарных клеток и моноцит-производных макрофагов почти в 30 раз [11]. В более детальных исследованиях установлено непосредственное связывание СI-домена gp120 ВИЧ с фактором Н комплемента (негативный регулятор активности комплемента, синтезируется макрофагом) и увеличение формирования синцития CD4-зависимым образом [12].

«Нейтрализующие антитела»

У ВИЧ-инфицированного человека такие антитела играют совершенно иную роль, чем у человека, инфицированного ВНО, возбудителями сибирской язвы или чумы. До 90% всех обнаруживаемых у ВИЧ-инфицированного человека антител направлены на консервативный участок домена V3 поверхностного гликопротеина gp120.

В условиях in vitro такие тела могут оказывать нейтрализующее действие на вирус, но в организме человека низкие концентрации вируснейтрализующих антител усиливают инфекционность вируса благодаря феномену антителозависимого усиления инфекции. Как только их уровень достигает определенного порога, под давлением этих же антител селекционируется вариант вируса, способный избегать их нейтрализующего действия. Цикл многократно повторяется на протяжении жизни ВИЧ-инфицированного и больного СПИДом [13].

При изучении иммунных ответов на вакцинацию экспериментальных животных белками оболочки ВИЧ обнаружен другой феномен — первичного антигенного греха. Его суть в том, что иммунная система человека, иммунизированного одной антигенной детерминантой (первой), позже экспонированной к другому антигену (второму), имеющему структурное сходство с первой детерминантой, отвечает не на вторую, а на первую [14].

Приведенные данные показывают, что иммунная система человека не воспринимает ВИЧ как нечто для нее чужое и не вступает в борьбу с ним. Такой вывод может вызвать удивление у иммунолога, которому хорошо известно, как иммунная система реагирует на ВНО, возбудителей чумы или сибирской язвы, но давайте не будем спешно его опровергать, а посмотрим еще и на так называемые «антиретровирусные системы».

Белки AID/APOBEC и TRIM5-альфа

Это две самостоятельные антиретровирусные системы. Ген APOBEC 3G (apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G) кодирует белок, который упаковывается в ретровирусные частицы, где дезаминирует цитозин на урацил в минус-цепи вирусной ДНК в процессе обратной транскрипции. В результате чего в плюс-цепи кДНК гуанозин заменяется аденином, и репликация ВИЧ останавливается.

TRIM5-альфа (tripartite interaction motif 5-альфа) является тримерным белком и взаимодействует с гексамерным капсидом вируса через пролиновые пептидные группы, находящиеся в cis-конформации. Формирование комплекса «вирус-TRIM5α» блокирует этап «раздевания» вируса и перенос его нуклеиновой кислоты в ядро клетки. Инфекция блокируется еще до обратной транскрипции вирусной РНК.

На первый взгляд существование таких систем в Т-клетках-хелперах и в макрофагах понятно, оно предполагает наличие у них защиты от ретровирусов. Но от каких? Белок, кодируемый локусом генов APOBEC 3G, «работает» только с ВИЧ, утратившими ген белка Vif (фактор инфекционности вируса), и не влияет на продукцию вируса с полноценным Vif [5]. Следовательно, его основная функция заключается в устранении не всех ВИЧ, а только тех, которые не могут распространяться по популяциям человека. А TRIM5α «отсекает» от ядра клетки человека не ВИЧ-1, а «чужие» для него ретровирусы, например SIV и ВИЧ-2.

Обе системы можно рассматривать не столько «антиретровирусными», сколько фильтрами, отделяющими «свои» ретровирусы (т. е. ВИЧ-1 и, возможно, другие, еще нам неизвестные) от каких-то других, присутствие которых в геноме современного вида человека «не предусмотрено» эволюционным процессом задолго до его появления. И судя по тому, что соотношение dN/dS меньше единицы, гены, кодирующие обе «антиретровирусные системы», в ходе эволюции приматов несколько миллионов лет подвергались позитивной селекции [15].

Конечный результат реакции иммунной системы человека на ВИЧ не имеет ничего общего с тем, который мы наблюдаем при инфекционных процессах, вызванных возбудителями так называемых «побежденных инфекций» (ВНО, возбудители чумы и др.). Поэтому у многих ученых, занимающихся разработкой ВИЧ-вакцин, существует желание «повлиять» на него, вводя в состав антигенных композиций различные адъюванты.

Но, абстрагируясь от антропоцентризма и рассматривая эти же реакции вне контекста интересов человека, мы видим, что его иммунная система представляет собой резервуар для ВИЧ и способствует появлению разных и, в том числе, более опасных для самого человека вариантов вируса. «Антиретровирусные системы» TRIM5α и APOBEC3 выполняют функцию «окон» для проникновения отдельных ретровирусов в геном современного человека, но эти окна «открыты» естественным отбором еще у его отдаленных эволюционных предков.

Чтобы понять, для чего существует столь сложная система взаимодействия между ВИЧ и клетками иммунной системы, нам нужно заглянуть в геном современного Homo sapiens (см. сообщение II).

Список использованных источников

  1. Bouchlal H., Chomont N., Haeffner-Cavaillon N. et al. // J. Immunol. — 2002. — Vol. 169, № 6. — P. 3301–3306.
  2. Toth F. D., Mosborg-Petersen P., Kiss J. et al. // Clin. Exp. Immunol. — 1994. — Vol. 96, № 3. — Р. 389–394.
  3. Trujillo R., Rogers R., Molina R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — Vol. 104, № 12. — P. 5097–5102.
  4. McFadden G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101, № 42. — P. 14994–14995.
  5. Wahl S., Greenwell-Wild T., Vazquez N. // J. Leukoc. Biol. — 2006. — Vol. 80. — P. 973–983.
  6. Trujillo R., Rogers R., Molina R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — Vol. 104, № 12. — P. 5097–5102.
  7. Finzi D., Plaeger S. F., Dieffenbach C. W. // Clin. and Vac. Immunol. — 2006. — Vol. 13. — № 7. — P. 715–721.
  8. Allen P. G., Dawidowicz E. A. // J. Cell. Physiol. — 1990. — Vol. 145, № 3. — P. 508–513.
  9. Zhantao Yang, Zhinyi Cao, Panjwani N. // Infect. and Immun. — 1997. — Vol. 65, №. 2. — P. 439–445.
  10. Najakshin A. M., Mechetina L. V., Alabyev B. Y. et al. // Eur. J. Immunol. — 1999. — Vol. 29. — P. 375–382.
  11. Wu S., Spouge J., Conley S. et al. // J. Virol. — 1995. — Vol. 69, № 10. — P. 6054–6062.
  12. Pinter C., Siccardi A. G., Longhi R. et al. // AIDS Res. Hum. Retrovir. — 1995. — Vol. 11. — P. 577–588.
  13. Shankarappa R., Margolick J. B., Gange S. et al. // J. Virology. — 1999. — Vol. 73. — № 12. — P. 10489–10502.
  14. Nara P. L., Garrity R. R., Goudsmit J. // FASEB J. — 1991. — Vol. 5. — P. 2437–2455.
  15. Li X., Gold B., O’Huigin C. et al. // Virol. — 2007. — Vol. 360, № 2. — P. 419–433.

Библиографическое описание: Супотницкий М. В. «Странности» ВИЧ/СПИД-пандемии. Сообщение I. Ответы иммунной и антиретровирусных систем человека на ВИЧ // Энвайронментальная эпидемиология. — 2009. — Том 3, № 2. — С. 140–144.

Работа была представлена на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ЦВТП БЗ», состоявшейся 16.07.2009 г. в Екатеринбурге.