Странности вич, спид пандемии

Единственным результатом огромных денежных «вливаний» в ВИЧ/СПИД-пандемию уже более 20 лет являются благодушные рекомендации по использованию презервативов, одноразовых шприцов, да обещания создать ВИЧ-вакцину. Этот провал противоэпидемических мероприятий говорит за то, что в инфекционном и эпидемическом процессах, вызванных ВИЧ, имеются какие-то детали («странности»), «выпадающие» из поля зрения ученых. Попробуем их разглядеть, опираясь на знания о тех инфекционных и эпидемических процессах, в противодействии которым нам удалось добиться некоторых результатов в ХХ столетии.

Проникновение ВИЧ в организм человека. Эволюционно сложившимися путями для передачи ретровирусов являются половой и через плаценту от матери к плоду. ВИЧ инфицирует эпителий половых путей благодаря активации факторов комплемента, содержащихся в сперме. Благодаря опсонизации , ВИЧ инфицирует клетки, имеющие рецептор комплемента на своей поверхности [1].

Еще более надежно «подстраховывается» иммунной системой человека передача ВИЧ от матери к плоду. Его транспорт через синцитиотрофобластный слой плаценты осуществляется с помощью антител к поверхностным гликопротеинам (gp120 и gp41) вируса по двум механизмам, объединенным под названием — «феномен антителозависимого усиления инфекции» [2].

У вируса натуральной оспы (ВНО) возможности по передаче от человека к человеку несравнимо меньшие, чем у ВИЧ. Только отдельные больные натуральной оспой становится заразным для окружающих. Обычно это происходит на 8–9 сутки от начала болезни, когда ВНО накапливается в назофарингеальном тракте больного, но уже на 10 сутки выделение вируса в окружающую среду резко снижается. Возбудитель чумы нуждается в переносчике — инфицированной блохе. Заразиться же сибирской язвой можно только при очень редко встречающемся сочетании маловероятных событий.

Макрофаги, Т- и В-клетки. Первыми в контакт с ВИЧ, ВНО, возбудителями чумы, сибирской язвы вступают фагоцитирующие клетки. Но вот дальнейшее их поведение сильно различается. ВНО, возбудители чумы и сибирской язвы ведут себя как облигатные паразиты своих новых хозяев. Если доза заражения превысила некий порог, когда фагоцитирующие клетки способны их «переварить», то микроорганизмы начинают размножаться и через несколько часов они попадают в кровяное русло, где могут столкнуться со специфическими антителами, узнающими их благодаря предшествующей вакцинации или клетками иммунной памяти.

ВИЧ ведет себя несоизмеримо более сложно. Если он проникает в макрофаги посредством маннозного рецептора , то становится внутриклеточным эндосимбионтом. Когда ВИЧ проникает в клетку посредством CD4 и других хемокиновых рецепторов, специфически взаимодействующих с gp120 оболочки вируса, то его «поведение» в клетке становится другим — он начинает реплицироваться, активно используя ресурсы клетки [3]. В отличие от ВНО, ВИЧ распространяется по организму человека не только фагоцитирующими клетками, но Т- и В-клетками, тромбоцитами и эритроцитами. Возбудители натуральной оспы и чумы «не узнают» клетки иммунной системы, эволюционировавшие уже в многоклеточных организмах. В селезенке мыши при экспериментальной чумной инфекции практически не поражаются Т- и В-клетки, составляющие там большинство. Зато «в полном составе» гибнут все фагоцитирующие клетки. «В упор не замечает» лимфоциты и возбудитель натуральной оспы [4]. Но ВИЧ «узнает» Т-хелперы (лимфоциты CD4) и эффективно их инфицирует [5].

При ВИЧ-инфекции никогда не формируется стерильный иммунитет (как после оспы, чумы или сибирской язвы). Во-первых, ВИЧ поддерживается и реплицируется в фагоцитирующих клетках до самой смерти больного СПИДом [6]. Во-вторых , отдельные активированные инфицированные Т-клетки «переживают» инфекцию и становятся длительно живущими латентными носителями вируса. Их реактивация дефектными частицами ВИЧ приводит возобновлению репликации вируса [7].

Рецепторы. Рецепторы, посредством которых ВИЧ проникает в макрофаги, имеют очень древнее происхождение . Посредством маннозных рецепторов взаимодействуют паразиты почвенных и водных простейших со своими хозяевами [8; 9]. Хемокиновые рецепторы на поверхности макрофагов и Т-клеток, с которыми взаимодействует ВИЧ, относятся к группам СХС- и СС-хемокинов, но они «разошлись» от предкового гена еще до появления позвоночных организмов [10].

Система комплемента . В соответствии с представлениями о роли иммунной системы в защите макроорганизма от патогенных микроорганизмов, сложившимися в начале ХХ столетия и до сегодняшнего дня переписываемыми из учебника в учебник, комплемент должен контролировать ВИЧ-инфекцию. Тем более что процесс развивается медленно, не сопровождается симптомами шока (как, например, это происходит при натуральной оспе или чуме). Но, как оказалось, плазма крови человека усиливает инфекционность ВИЧ в отношении мононуклеарных клеток и моноцит-производных макрофагов почти в 30 раз [11]. В более детальных исследованиях установлено непосредственное связывание СI-домена gp120 ВИЧ с фактором Н комплемента (негативный регулятор активности комплемента, синтезируется макрофагом) и увеличение формирования синтиция CD4-зависимым образом [12].

«Нейтрализующие антитела». У ВИЧ-инфицированного человека такие антитела играют совершенно иную роль, чем у человека, инфицированного ВНО, возбудителями сибирской язвы или чумы. До 90% всех обнаруживаемых у ВИЧ-инфицированного человека антител направлены на консервативный участок домена V3 поверхностного гликопротеина gp120. В условиях in vitro такие тела могут оказывать нейтрализующее действие на вирус, но в организме человека низкие концентрации вируснейтрализующих антител усиливают инфекционность вируса благодаря феномену антителозависимого усиления инфекции . Как только их уровень достигает определенного порога, под давлением этих же антител селекционируется вариант вируса, способный избегать их нейтрализующего действия. Цикл многократно повторяется на протяжении жизни ВИЧ-инфицированного и больного СПИДом [13].

При изучении иммунных ответов на вакцинацию экспериментальных животных белками оболочки ВИЧ, обнаружен другой феномен — первичного антигенного греха . Его суть в том, что иммунная система человека, иммунизированного одной антигенной детерминантой (первой), позже экспонированной к другому антигену (второму), имеющему структурное сходство с первой детерминантой, отвечает не на вторую, а на первую [14].

Приведенные данные показывают, что иммунная система человека не воспринимает ВИЧ как нечто для нее чужое и не вступает в борьбу с ним. Такой вывод может вызвать удивление у иммунолога, которому хорошо известно, как иммунная система реагирует на ВНО, возбудителей чумы или сибирской язвы, но давайте не будем спешно его опровергать, а посмотрим еще и на так называемые «антиретровирусные системы».

Белки AID/APOBEC и TRIM5-альфа. Это две самостоятельные антиретровирусные системы. Ген APOBEC 3G (apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G) кодирует белок, который упаковывается в ретровирусные частицы, где дезаминирует цитозин на урацил в минус цепи вирусной ДНК в процессе обратной транскрипции. В результате чего в плюс цепи кДНК гуанозин заменяется аденином, и репликация ВИЧ останавливается.

TRIM5-альфа (tripartite interaction motif5-альфа) является тримерным белком и взаимодействует с гексамерным капсидом вируса через пролиновые пептидные группы, находящиеся в cis -конформации. Формирование комплекса «вирус-TRIM5?» блокирует этап «раздевания» вируса и перенос его нуклеиновой кислоты в ядро клетки. Инфекция блокируется еще до обратной транскрипции вирусной РНК.

На первый взгляд существование таких систем в Т-клетках-хелперах и в макрофагах понятно, оно предполагает наличие у них защиты от ретровирусов. Но от каких? Белок, кодируемый локусом генов APOBEC 3G , «работает» только с ВИЧ, утратившими ген белка Vif (фактор инфекционности вируса), и не влияет на продукцию вируса с полноценным Vif [5]. Следовательно, его основная функция заключается в устранении не всех ВИЧ, а только тех, которые не могут распространяться по популяциям человека. А TRIM5? «отсекает» от ядра клетки человека не ВИЧ-1, а «чужие» для него ретровирусы, например, SIV и ВИЧ-2.

Обе системы можно рассматривать не столько «антиретровирусными», сколько фильтрами, отделяющими «свои» ретровирусы (т. е., ВИЧ-1 и возможно другие, еще нам неизвестные), от каких-то других, присутствие которых в геноме современного вида человека «непредусмотренно» эволюционным процессом задолго до его появления. И судя по тому, что соотношение dN/dS меньше единицы, гены, кодирующие обе «антиретровирусные системы», в ходе эволюции приматов несколько млн лет подвергались позитивной селекции [15].

* * *

Конечный результат реакции иммунной системы человека на ВИЧ не имеет ничего общего с тем, который мы наблюдаем при инфекционных процессах, вызванных возбудителями так называемых «побежденных инфекций» (ВНО, возбудители чумы и др.). Поэтому у многих ученых, занимающихся разработкой ВИЧ-вакцин, существует желание «повлиять» на него, вводя в состав антигенных композиций различные адъюванты. Но абстрагируясь от антропоцентризма и рассматривая эти же реакции вне контекста интересов человека, мы видим, что его иммунная система представляет собой резервуар для ВИЧ, и способствует появлению разных и, в том числе, более опасных для самого человека вариантов вируса. «Антиретровирусные системы» TRIM5 ? и APOBEC3 выполняют функцию «окон» для проникновения отдельных ретровирусов в геном современного человека, но эти окна «открыты» естественным отбором еще у его отдаленных эволюционных предков. Что бы понять, для чего существует столь сложная система взаимодействия между ВИЧ и клетками иммунной системы, нам нужно заглянуть в геном современного Homo sapiens ( см. сообщение II ).

 

Список использованных источников

 

•  Bouchlal H., Chomont N., Haeffner-Cavaillon N. et al . // J. Immunol. — 2002. — Vol. 169, № 6. — P. 3301 – 3306.

•  Toth F. D., Mosborg-Petersen P., Kiss J. et al. // Clin. Exp. Immunol. — 1994. — Vol. 96, № 3. — Р . 389 – 394.

•  Trujillo R., Rogers R., Molina R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — Vol. 104, № 12. — P. 5097–5102.

•  McFadden G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101, № 42. — P. 14994–14995.

•  Wahl S., Greenwell-Wild T., Vazquez N. // J. Leukoc. Biol. — 2006. — Vol. 80. — P. 973 — 983.

•  Trujillo R., Rogers R., Molina R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — Vol. 104, № 12. — P. 5097–5102.

•  Finzi D., Plaeger S. F., Dieffenbach C. W. // Clin. and Vac. Immunol . — 2006. — Vol. 13. — № 7. — P. 715–721.

•  Allen P. G., Dawidowicz E. A. // J. Cell. Physiol. — 1990. — Vol. 145, № 3. — P. 508 – 513.

•  Zhantao Yang, Zhinyi Cao, Panjwani N. // Infect. and Immun. — 1997. — Vol. 65, №. 2. — P. 439–445.

•  Najakshin A. M., Mechetina L. V., Alabyev B. Y. et al. // Eur. J. Immunol. — 1999. — Vol. 29. — P. 375–382.

•  Wu S., Spouge J., Conley S. et al . // J. Virol. — 1995. — Vol. 69, № 10. — P. 6054–6062.

•  Pinter C., Siccardi A. G., Longhi R. et al . // AIDS Res. Hum. Retrovir. — 1995. — Vol. 11. — P. 577–588.

•  Shankarappa R., Margolick J.B., Gange S. et al. // J. Virology. —1999. — Vol. 73. — № 12. — P. 10489–10502.

•  Nara P. L., Garrity R. R., Goudsmit J. // FASEB J. — 1991. — Vol. 5. — P. 2437 – 2455.

•  Towers G. J., Hatziioannou T., Cowan S. et al . // Nat. Med . — 2003 . — Vol. 9 . — P. 1138–1143.

•  Li X., Gold B., O'Huigin C. et al . // Virol . — 2007 . — Vol. 360, № 2 . — P. 419–433.

 

Библиографическое описание:

 

Супотницкий М. В. «Странности» ВИЧ/СПИД-пандемии. Сообщение I . Ответы иммунной и антиретровирусных систем человека на ВИЧ // Энвайронментальная эпидемиология. — 2009. — Том 3, № 2. — С. 140 – 144.

 

Работа была представлена на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ЦВТП БЗ», состоявшейся 16.07.2009 г. в Екатеринбурге.

 

Супотницкий М. В. «Странности» ВИЧ/СПИД-пандемии. Сообщение I . Ответы иммунной и антиретровирусных систем человека на ВИЧ // Актуальные проблемы биологической защиты войск и населения. Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 60-летию филиала ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России — ЦВТП БЗ». — Екатеринбург, 2009. — С. 198–200.