К вопросу о месте ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов

Вышла моя книга: Супотницкий М. В. Эволюционная патология. К вопросу о месте ВИЧ-инфекции и ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов — М., 2009. — 400 с.: ил. На сайте «выложены» три главы последней рабочей версии книги.

Словарь терминов

Апоптоз — программированная клеточная смерть как нормальный физиологический процесс. Антропоцентризм — философское воззрение на человека как на центр и высшую цель развития живой природы. Архейская эра — древнейшая период в геологической истории земли (3,8 млрд. — 1,5 млрд. лет назад), в течение которого возникли одноклеточные формы жизни, среди них микроорганизмы и синезеленые водоросли, выделяющие в атмосферу свободный кислород.
Alu-семейство — семейство умеренно повторяющихся последовательностей ДНК, известное у многих млекопитающих и у некоторых других организмов. Размер Alu-повтора около 300 пар нуклеотидов; предполагается, что при определенных условиях образующиеся при этом молекулы РНК могут обратно транскрибироваться, что в свою очередь может привести к появлению в клетках Alu-содержащих кДНК, обладающих свойствами ретротранспозонов, то есть способных инсертироваться в геномную ДНК. Естественный отбор — преимущественное выживание особей, более приспособленных к конкретным условиям среды, что приводит к изменению выраженности тех или иных признаков в ряду поколений популяции; основной фактор эволюции живой природы. Инадаптация — совокупность несовершенных приспособлений, возникающая у отдельных групп животных в ходе эволюции и обусловливающая впоследствии вымирание этих групп. Интрон — часть гена, переписывающаяся в РНК, но затем из нее удаляемая ферментативным путем при образовании зрелой мРНК; эта часть не кодирует белок. Комменсал — сотрапезник, нахлебник, один из совместно живущих (постоянно или временно) организмов разных видов, извлекающий из этого известную пользу и не причиняющий другому организму вреда. Обратная транскриптаза — фермент, осуществляющий ДНК-зависимый синтез ДНК и синтез ДНК на матрице РНК (обратная транскрипция); кроме того, фермент обладает активностью РНКазы Н (т.е. разрушает цепь РНК, входящую в состав ДНК/РНК-дуплекса). Синтезирует двуцепочечную ДНК на матрице геномной РНК ретровирусов, подготавливая ее для интеграции с геномом клетки-хозяина. Обратная транскрипция — комплементарный синтез ДНК на матрице РНК при участии обратной транскриптазы. Панмиксия ** — свободное скрещивание разнополых особей с различающимися генотипами. Паразит — организм, использующий другого в качестве источника питания и (или) среды обитания, и обычно наносящий ему вред. Протективный иммунитет — специфическая иммунная перестройка организма, выражающаяся в более или менее продолжительной невосприимчивости к повторному воздействию одного и того же типа и вида этиологического агента при новом заражении. Псевдоген — неактивные копии известных генов, но расположенные в других частях генома. Ретровирусы — РНК-содержащие вирусы, имеющие в своем составе фермент обратную транскриптазу, копирующий РНК в ДНК, интегрирующуюся затем с геномом организма-хозяина. Ретротраспозоны —** транспозоны, механизм транспозиции (перестановки по геному) которых полностью совпадает с частью жизненного цикла ретровируса, однако они лишены функциональной белковой оболочки и могут перемещаться лишь внутри какой-нибудь одной клетки и быть переданы ее потомкам. Рибозимы — РНК с каталитической активностью. Симбионты — совместно существующие организмы, в определенной степени возлагающие один на другого задачи регуляции своих отношений с внешней средой. Сплайсинг — процесс «сшивки» молекул мРНК кодирующих участков (экзонов) после вырезания из первичного транскрипта (предшественника мРНК, пре-мРНК) последовательностей, не несущих никакой информации (интронов). Сплайсинг альтернативный — соединение экзонов данного гена в разных комбинациях с образованием различающихся зрелых молекул мРНК. Экзон —** часть гена, кодирующая участок структуры его продукта (белка, РНК) в ходе экспрессии гена экзоны образуют зрелую информационную РНК.

Введение

Четверть века борьбы с пандемией ВИЧ/СПИДа привели лишь к еще большему распространению болезни почти во всех странах мира. Уже даже одно это обстоятельство должно заставить ученое сообщество задуматься об адекватности наших представлений об этом процессе его реальному содержанию. Принимаемые против пандемии меры должны соответствовать ее природе, а не дублировать те, которые оказались когда-то эффективными в борьбе с эпидемиями чумы, оспы и некоторых иных инфекционных болезней, способных прекращаться и без вмешательства человека. Поэтому целью данной работы является определение места как самого ВИЧ-инфекционного процесса, так и ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов.

1. Генетические паразиты и симбионты

Основным препятствием, мешающим формированию адекватных представлений об опасности ВИЧ/СПИД-пандемии, является недостаточное внимание исследователей к тем эволюционным процессам, в которых основную роль сыграли ретроэлементы (ретровирусы; ретротранспозоны) и другие представители так называемой «теневой части генома» (ретротранскрипты, ретропсевдогены, различные повторяющихся последовательности ДНК, повторы Alu-семейства, IS-элементы и пр.). По современным оценкам, экзоны генов составляют только 1% генома человека. В 99% генома постоянно происходят различные перестройки, в которых участвуют ретровирусы и ретротранспозоны. Такие мобильные элементы составляют не менее половины генома человека, что не может быть ни случайностью, ни рудиментом генетических структур прошлого. **Проретроэлементы. По мнению многих ученых (см. обзорные работы1,2), первой молекулой, способной к репликации, был полимер РНК. Этот процесс осуществлялся за счет каталитической активности самой РНК (рибозимы) с большим количеством ошибок. В результате древний мир РНК представлял собой «эволюционирующий хаос», в котором выживали наиболее приспособленные репликаторы1. РНК неустойчива в агрессивной химической среде. Поэтому с момента появления таких молекул, параллельно шел процесс стабилизации их свойств через переход в ДНК посредством примитивной обратной транскрипции. Роль обратных транскриптаз играли сами молекулы РНК. А так как такие ферменты неспецифичны, копии ДНК делались и с других молекул РНК — так формировались устойчивые полимерные агломераты — предтечи будущих хромосом. Обладая выраженной полярностью и значительным электрическим зарядом за счет поляризованных фосфатных групп, крупные молекулы ДНК в слабосолевых растворах формировали вокруг себя упорядоченные двухслойные оболочки из амфипатических органических соединений — деструктивное влияние внешней среды на новые макромолекулярные структуры снижалось. Естественный отбор сохранял только наиболее прочные из них. Для удержания оболочки такой протоклетке требовалось увеличить электрический заряд ДНК, что самым простым способом можно было достичь, наращивая ее массу. Преимущества в этом процессе получили РНК, протяженностью 80–130 пар нуклеотидов, ДНК-копии которых были способны образовывать устойчивые структуры за счет водородных связей и гидрофобных взаимодействий — это и были первые ретротранспозоны. Интроны и экзоны. Ретротранспозоны сыграли основную роль в усложнении генома клетки путем формирования его интрон-экзонной организации. Первыми интронами были массивы повторяющихся последовательностей ДНК, выполняющие функцию электростатического удержания поляризованных «хвостов» амфипатических молекул оболочки протоклетки. Экзоны же формировались путем случайных мутаций ретротранспозонов во время всех процессов матричного копирования их РНК (транскрипции, трансляции и обратной транскрипции), видимо из участков РНК, обладающих каталитической активностью. Увеличение количества и протяженности таких структур способствовало увеличению скорости неэнзиматической трансляции простых пептидов. Естественный отбор закреплял новые признаки за протовидом. Среди них, по мнению С. Пашутина3— процесс формирования РНК, способной связываться со «своей» аминокислотой (транспортной РНК, тРНК), в результате чего стало возможным кодирование информации об отдельных пептидах и белках. В ходе эволюции белкам, в силу более совершенной пространственной конфигурации, удалось перехватить каталитические функции у РНК. Процесс усложнения протоклеток в клетки, способные формировать уже многоклеточные организмы, занял не менее 3 млрд. лет. «Разрастание» генома клеток за счет ретротранспозонов послужило толчком к эволюции многоклеточных организмов. На этом этапе их эволюции появились ретровирусы. **Ретровирусы. Своим появлением они обязаны созданию в отдельных протоклетках некой критической массы экзонов, кодирующих белки, входящие в протооболочки (например, участвующие в функции порообразования и т.п.). От других процессов компартализации клетки (разделения внутреннего пространства клетки на отграниченные двухслойной мембраной полости — вакуоли, ядрышко, каналы Гольджи и др.), такие структуры отличались тем, что формируемые ими путем нековалентных взаимодействий конгломераты белков (четвертичные структуры) могли сливаться с наружной мембраной клетки, образуя в ней «выпячивание» в другую протоклеточную полость. Этот процесс был закреплен естественных отбором тогда, когда в составе конгломерата оказался некий минимум РНК-генов. Среди них ген, кодирующий белок оболочки, участвующий в порообразовании (прототип генов gp120 и gp41 ВИЧ); рибозим (прототип гена pol ВИЧ), обладающий обратной транскриптазной активностью; и некодирующая последовательность РНК, достаточно большая, чтобы танскрибированная с нее ДНК (интрон) могла электростатически удерживать оболочку, достаточно мощную, чтобы вся структура могла автономизироваться в отдельную протоклетку. Химическую сторону эволюции жизни мы не рассматриваем, о ней более подробно можно прочитать в монографии А. В. Яблокова и А. Г. Юсуфова4 и в статье С. Пашутина3. Отдельные протоклеточные конгломераты приобрели селективные преимущества перед другими. Давление естественного отбора установило свои правила и ограничения для их для размеров, структуры и функции. Здесь мы должны снова вспомнить про то, что мир РНК самостоятелен и хаотичен. Естественный отбор дал преимущества проторетровирусам, включающим две и более цепей РНК, тем самым, увеличивая стабильность передаваемой между клетками информации. Впоследствии такая система поддержания целостности генетической информации закрепилась у организмов, размножающихся половым путем, и стала еще более консервативной исключив любые этапы, на которых могло иметь место копирование РНК для сохранения наследственной информации в последующих поколениях. Так функцию носителя генетической информации природа закрепила за двунитевой ДНК. Для самих же ретровирусов естественный отбор сохранил только две цепи РНК, являющиеся производными от одного родительского провируса. После вытеснения клетками, способными к автономной репликации других протоклеточных структур, часть из них либо исчезла, либо вошла в состав этих клеток на правах органел-симбионтов (митохондрии, пластиды и др.). Естественный отбор избавил протореторетровирусы от крупных нуклеотидных последовательностей уже не дававших им никаких селективных преимуществ в самостоятельно реплицирующихся клетках, и из симбионтов они превратились в паразитов ими же созданных геномов. Диплоидность ретровирусов дала им существенные преимущества перед другими внутриклеточными паразитами с РНК-геномом, так как легко возникающие мутации не создают однозначных преимуществ их обладателям. Но рекомбинация между РНК-геномами двух высокоадаптированных ретровирусов позволяет им в изменяющихся условиях среды обитания совершать «эволюционно широкие прыжки». Внешне поведение ретровирусов (в нашем восприятии!) — расширение ареала собственного существования, мало чем отличается от поведения других паразитов (простейших, бактерий, микоплазм, вирусов других семейств), за исключением того, что нам мало что известно о самом феномене генетического паразитизма. **Симбионты и паразиты генома.Ретротранспозоны поддерживались миллиарды лет естественным отбором и остались как составная часть генома всех эукариотических видов. Процесс эволюции генома человека не закончился. По данным Аста Г.,5 число Alu-последовательностей в геноме человека достигло уже 1,4 млн. копий и продолжает расти. Они встраиваются в новые сайты с частотой примерно одно новое встраивание на каждые 100—200 новорожденных, повышая кодирующий потенциал генов вида Homo sapiens. Следовательно, такие ретроэлементы можно рассматривать как симбионты генома человека. Их роль в эволюции жизни, закрепленная естественным отбором, по меньшей мере, заключается: а) в постепенном наращивании генома вида-хозяина путем образования новых собственных копий; б) в образовании новых экзонов из интронов вследствие точковых мутаций в собственном геноме; в) и вызванном обоими процессами увеличении количества генов, подвергающихся альтернативному сплайсингу. Роль же ретровирусов в эволюции жизни заключается в увеличении биологического разнообразия в природе через терминацию эволюции отдельных видов. Иными словами, если ретротранспозоны способствуют видообразованию посредством обогащения генетического материала исходного вида, когда ведущим фактором видообразования является естественный отбор, а эволюция идет по пути трансформации вида, либо его расщепления на дочерние виды; то ретровирусы сами являются фактором естественного отбора, способствуя инадаптивной эволюции в природе. В этом случае увеличение темпов видообразования происходит уже после массовых вымираний видов и снижения степени заполненности ими экологических ниш. Остается констатировать то, что ретровирусы и ретротранспозоны первичны по отношению к одно- и многоклеточным организмам, фактически бессмертны, а вызываемые ими процессы происходят вне нашего ощущения времени.

2. Внутриклеточные паразиты и симбионты многоклеточных организмов

Недооценка эпидемиологами сложности мира микроорганизмов распространяется ими и на мир одноклеточных животных (Protozoa). Естественный отбор действует на основе «принципа экономии генов». Поэтому «пропущенные» и «оптимизированные» им «простые структуры» входят в состав «более сложных» на последующих этапах эволюции. Они как кирпичи, сооружения из которых можно разбирать и строить уже по другому замыслу. Для нас, как биологического вида, пытающегося приспособить окружающую среду «под себя», должно быть весьма интересным то обстоятельство, что появившиеся 500–600 млн. лет назад многоклеточные формы жизни имели за собой не менее 3,9 млрд. лет эволюции одноклеточных организмов и уже сложившиеся взаимоотношения между существовавшими в этом мире хозяевами и паразитами. И эти «взаимоотношения» не исчезли, а стали более сложными при увеличении разнообразия форм жизни на Земле. **Паразиты простейших. О гораздо более глубокой связи микроорганизмов, вызывающих болезни у человека с простейшими, чем думали раньше, свидетельствует открытие феномена «некультивируемости бактерий» (исследователи обнаруживают микроорганизм в простейших методами молекулярной диагностики, но не могут подтвердить его наличие культивированием на искусственной питательной среде). С антропоцентристской точки зрения феномен объяснялся просто — микроорганизм попал в неблагоприятную для него среду (благоприятная среда, разумеется, питательный бульон, приготовленный в лаборатории этих исследователей). Однако границы этого феномена оказались значительно более широкими. Выяснилось, что существует много самых разных микроорганизмов — внутриклеточных паразитов, не растущих на искусственных питательных средах, но являющихся патогенными для человека. Например, T.J. Marrie et al.6 обнаружили, что такие микроорганизмы как *LLAPs (**Legionella-*like amoebal pathogens — возбудители пневмоний), Parachlamydia acanthamoeba BN9 (болезнь Кавасаки) и Afipia felis (болезнь кошачьей царапины), паразитирующие в почвенных амебах, очень хорошо размножаются в человеческих моноцитах, но не растут на искусственных питательных средах. Если пойти в обратную сторону, т.е. проверить способность уже выявленных на искусственных питательных средах патогенных для человека микроорганизмов паразитировать внутри макрофагов, непрофессиональных фагоцитов и, даже, в нефагоцитирующих клетках (фибробластах, эпителиоцитах), то выясняется, что все они способны к такому паразитизму. Подготовленный О.В. Бухариным7 ретроспективный обзор таких экспериментов включает не менее 20 патогенных для человека видов. Экспериментальные данные также свидетельствуют о другом феномене паразитизма патогенных для человека микроорганизмов у простейших — упрощении генома паразита при специализации его к своему хозяину. Например, сравнение геномов Yersinia pseudotuberculosis и Y. pestis для ученого, привыкшего считать, что патогенность микроорганизмов обусловлена приобретением генов факторов патогенности (т. е. усложнением генома), требует преодоления некоторого психологического барьера. Возбудитель чумы, более патогенный для человека и большинства модельных животных, чем возбудитель псевдотуберкулеза, утрачивает значительную часть генов, которые традиционно относят к генам вирулентности и патогенности. По данным, приведенным А.П. Анисимовым8, по сравнению с псевдотуберкулезным микробом, Y. pestis утрачивает гены адгезинов, уреазы (сдвиг рамки считывания), инвазинов Inv и Ail (вставка IS-элементов), подвижности, способности к синтезу О-боковых цепей ЛПС (не установленные механизмы образования мутаций) и ряд других. Из 17 «биосинтетических» генов, выявленных у псевдотуберкулезного микроба, 5 в геноме Y. pestis инактивированны за счет вставок и делеций. Компьютерный анализ полного генома чумного микроба (штамм CO92, биовар Orientalis ; выделен от человека, погибшего от легочной чумы) показал наличие 149 псевдогенов. Но если сравнить экологию обоих микробов, то выясняется, что у псевдотуберкулезного микроба очень широкий круг хозяев, в основном среди гидробионтов. Он является комменсалом для зоопланктона (дафнии, циклопы), бентосных животных (кольчатые черви, моллюски, личинки насекомых и др.) и высших растений. Возбудитель же чумы специализирован на узком круге почвенных простейших9. Следовательно, упрощение его генома является следствием дегенеративной эволюции, характерной для видовой специализации любого паразита10. Истинными паразитами почвенных простейших кроме возбудителя чумы, видимо являются возбудители сибирской язвы, сапа, мелиоидоза, туляремии и многие другие, опасные для человека микроорганизмы. В пользу такого предположения свидетельствует «привязанность» вызываемых ими вспышек болезней к конкретным местностям; отсутствие у них резистентности детоксикационного типа к антибиотикам (ненужной для внутриклеточного паразитизма); вовлечение в инфекционный процесс лимфатических узлов и фагоцитирующих клеток крови; а также «запутанность» вопроса об их факторах патогенности и токсинах. Ни один из обнаруженных у них таких «факторов» не может однозначно объяснить клинику вызываемой у людей болезни, больше похожую на реакцию организма на суперантигенный раздражитель. Не обладают они и контагиозностью, т.е. способностью передаваться от одного теплокровного организма к другому при контакте, что обычно предполагает воздушно-капельный механизм передачи возбудителя болезни непосредственно от одного заболевшего к другому. Редкие случаи «перехода» бубонной чумы во вторично-легочную лишь исключения, подтверждающее выше приведенные наблюдения. Ни больные с такой формой чумы, ни появившиеся через инфицирование от них больные с первично-легочной чумой, не способны поддерживать возбудитель чумы в природе, так как в 100% известных случаев (без лечения антибиотиками) они погибают. Преададаптация к одноклеточным животным позволяет таким бактериям эффективно проникать в фагоцитирующие клетки белой крови человека и там размножаться. Однако для них любой теплокровный хозяин является биологическим тупиком. Его «выживание» не обязательно для поддержания в природе паразитов почвенных простейших. Поэтому многие из них включены в перечни потенциальных агентов биологического оружия. Паразиты одноклеточных животных не исчерпываются бактериями. Недавно в амебах Acanthamoeba polyphaga обнаружен крупный ДНК-вирус (800 т.п.н. с диаметром зрелых частиц 400 нм), названный мимивирусом (т.е. «имитирующий бактерию»), так как его сначала приняли за бактерию11. Таксономически он занимает положение между Poxviridae (к этому таксону относится возбудитель натуральной оспы), Iridoviridae (к ним относятся вирус африканской лихорадки свиней — African swine fever и многие вирусы земноводных, рыб и насекомых) и Phycodnaviridae. По сути, мы ничего не знаем о патогенных для людей вирусах одноклеточных животных, так как это направление исследований еще не было предметом пристального внимания ученых. Хотя возможно именно простейшие являются первичным резервуаром не только возбудителей бактериальных инфекций людей и животных, но самых распространенных вирусных, включая возбудители геморрагических лихорадок, гриппа, да и сам ВИЧ. Теперь нам надо обозначить хотя бы контуры эволюции хозяев таких микроорганизмов — простейших, вошедших в качестве симбионтов в первые многоклеточные организмы. **Простейшие — симбионты многоклеточных. Простейшие (например, амебы) способны узнавать свои и чужие псевдоподии (отростки протоплазмы), однако ряд бесполезных для них веществ (частицы туши и пр.) и отдельные микроорганизмы они поглощают без всяких предосторожностей, как свою потенциальную пищу. Самые примитивные многоклеточные животные (Metazoa) — губки (Spongiae s. Porifera), имеют до пяти типов клеток, способных фагоцитировать чужеродные частицы. Их взаимоотношения с хозяином, видимо, являются крайним вариантом мутуалистического симбиоза, когда оба партнера получают выигрыш от совместного проживания. Целомическая жидкость кольчатых червей уже напоминает кровь позвоночных с ее иммунными клетками, в качестве которых выступают целомоноциты (лейкоциты) и лимфоциты (о примитивном клеточном иммунитете см. работе12). Тем не менее, при усложнении многоклеточных организмов сложившиеся за миллиарды лет отношения между клетками, способными к фагоцитозу и их паразитами, продолжали оставаться прежними, доказательства чему можно найти и сегодня. Например, легионеллы проникают в организм человека через легочные макрофаги13. Эти же макрофаги «спасают» возбудитель сибирской язвы, попавший в альвеолы легких в составе мелкодисперсного аэрозоля, и переносят его в более благоприятные условия медиастинальных лимфатических узлов, где он размножается, а затем вызывает генерализованную инфекцию14. Возбудители брюшного тифа, дизентерии, патогенные иерсинии (Y. enterocolitica и Y. pseudotuberculosis) используют для этого посредничество М-клеток пейеровых бляшек (Agmina s. insulae Peyeri) подвздошной кишки. Дальнейшая их диссеминация происходит исключительно благодаря выживанию внутри макрофагов, которые мигрируют через лимфатическую систему15,16. Возбудитель туляремии проникает в макрофаги и в течение нескольких дней инфицирует все ретикулоэндотелиальные ткани17. Возбудитель бруцеллеза инфицирует как фагоцитарные клетки — макрофаги, так и нефагоцитарные — трофобласты беременных животных18. Сходные данные мы находим и по вирусам. Например, ВНО, обычно передающийся воздушно-капельным путем, предварительно накапливается в альвеолярных макрофагах, затем он по лимфатическим путям проникает в лимфатические узлы, где происходит его репликация, после чего он обнаруживается в свободных макрофагах иммунной системы и в крови (первичная виремия). Дальнейшее его распространение происходит по лимфатической системе и только накопившись в фагоцитах, он в больших количествах попадает в кровоток (вторичная виремия). Даже если ВНО попадает в организм человека нехарактерным для него путем, например, через порез в коже, его накопление осуществляется фагоцитирующими клетками. Сначала он проникает в макрофаги, ими заносится в лимфатические узлы, там размножается и затем распространяется по организму19. Почти все перечисленные патогены нуждаются в кислых значениях рН в качестве сигнала для внутриклеточной репликации. Но получают они его только в фаголизосомах макрофагов и фагоцитов16. За столь «точечным» проникновением микроорганизмов в конкретную фаголизосому, разумеется, стоит естественный отбор, закрепивший тот механизм лиганд-рецепторного узнавания, благодаря которому и происходят в определенной последовательности все эти события. Но когда мог произойти этот «отбор»? **Реликтовая иммунная система. Видимо гораздо раньше оформления таксона (типа) позвоночных, иначе бы не было необходимости в формировании гуморальной составляющей системы иммунитета (см. ниже). Кроме того, для большинства перечисленных выше внутриклеточных паразитов (за исключением ВНО), человек и другие позвоночные не являются первичными резервуаром и не поддерживают их существование в природе. Поэтому коэволюционные взаимодействия между ними не могли зайти настолько далеко, что бы взаимно «согласовать» детали своей молекулярной организации. Следовательно, эти «детали» были согласованны на значительно более ранних этапах эволюции жизни. Но тогда возникает другой вопрос — зачем естественный отбор поддерживает у многоклеточных организмов рецепторные структуры, которые «открывают ворота» для внутриклеточных паразитов? Дело в том, что как перечисленные выше внутриклеточные паразиты, так и многие неупомянутые (например, возбудители геморрагической лихорадки с почечным синдромом, чумы, коклюша и др.) эффективно присоединяются к распространенным и разнообразно представленным у многоклеточных организмов белкам семейства интегринов. Это адгезивные гетеродимерные белки клеточной поверхности, принимающие участие в межклеточных взаимодействиях и взаимодействии клеток с внеклеточным матриксом. Иными словами, они «скрепляют» клетки в многоклеточные структуры. Поэтому естественный отбор ради предотвращения проникновения в эти клетки паразитов, не может не только не поддерживать интегрины, но и выйти за рамки организации межклеточных взаимодействий, сложившейся в ходе эволюции. Следовательно, для усложняющихся многоклеточных организмов уже было не достаточно контроля их внутренней среды, осуществляемого фагоцитирующими симбионтами-простейшими (назовем их совокупность реликтовой иммунной системой), требовались дополнительные системы контроля, но уже за самими такими симбионтами, «обманутыми» паразитами. **Гуморальная и клеточная системы иммунитета. Для этого у позвоночных естественным отбором закрепляется еще одна система иммунитета, которую ученые условно делят на гуморальную и клеточную (подробнее о ее эволюции см. в работе20). Механизм ее функционирования весьма затратен. Он предполагает участие специфических белков (антитела, белки главного комплекса гистосовместимости — HLA, комплемент, рецепторы Т-клеток, цитокины и др.), органов (тимус, селезенка, костный мозг, аппендикс, пейеровые бляшки, фабрициева сумка у птиц) и специализированных клеток (Т- и В-лимфоциты и др.). За интегринами естественных отбор, следуя «принципу экономии генов», «закрепил» основную роль в контактной связи лимфоцитов с антигенпрезентирующими клетками и при миграции лимфоцитов и лейкоцитов в ткани. Паразит (микопалазма, бактерия или вирус), попав в организм позвоночного животного, встречает уже не только своих «знакомых» по архейской эре — фагоцитирующие клетки, но и неизвестные ему узкоспециализированные В-лимфоциты, запускающие синтез антител, специфичных к его антигенам. Сам по себе В-лимфоцит для такого паразита абсолютно безвреден, но связанный синтезированным им антителом он легко становится «добычей» тех, кого за миллиарды лет совместной эволюции привык использовать для собственного обитания, питания и размножения. Другой трагический вариант завершения его паразитической жизни в организме позвоночного животного — лизис с помощью специализированных белков плазмы (система комплемента). Эту часть иммунных реакций исследователи традиционно относят к гуморальному иммунитету. Паразит, сумевший «непомеченным» проникнуть в фагоцитирующую клетку (обычно это вирус) становится слишком заметным иммунной системе, начав размножаться. Синтезирующиеся вирусные белки образуют комплексы с поверхностными антигенами клетки (антигены гистосовместимости или трансплантационные антигены), а те распознаются Т-лимфоцитами, еще называемыми киллерными. Активировавшиеся Т-лимфоциты связываются с инфицированной фагоцитирующей клеткой своими рецепторами и убивают ее посредством апоптоза и особых литических белков — перфоринов и цитолизинов, поэтому такое звено иммунитета называют клеточным 21. Общим для генетических систем, кодирующих антитела и трансплантационные антигены является сложная интрон-экзонная организация и выраженная полигенность. Репертуар антител ученые затрудняются определить, считая, что он «насчитывает миллионы специфичностей»1. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм определенного гена, как трансплантационные антигены22. В систему входят около 400 генов, обнаружено 3,6 млн. строительных блоков ДНК, общее число фенотипов HLA составляет около 20 млрд. Причем обе системы не дублируют друг друга по специфичности распознавания антигенов23. Следовательно, мы вновь сталкиваемся с последствиями эволюционного процесса, инструментами которого являются ретроэлементы. Одни паразиты/симбионты (генома многоклеточных организмов) «создавали» механизмы для противодействия другим паразитам/симбионтам (фагоцитирующим клеткам и их паразитам). Проверим наше предположение.

3. Циклические и нециклические инфекционные процессы

Существуют разные определения инфекционного процесса, от обтекаемо-универсальных, типа: « Инфекционный процесс — процесс взаимодействия организмов возбудителя и хозяина (человека, животного), проявляющийся клинически выраженным заболеванием или носительством»; 24 до более конкретных, например: «Под инфекционным процессом понимается совокупность патологических изменений в организме, возникающих под воздействием патогенных микроорганизмов в определенных условиях внешней среды и при наличии защитных реакций организма на это воздействие»25. Предположим, что они оба правильны и наша задача сводится только к установлению частности — что же тогда инфекционная болезнь? При некотором различии в определениях, авторы соглашаются друг с другом в том, что « инфекционная болезнь , чаще всего протекает циклически, ее развитие проходит через ряд периодов: инкубационный, продромальный, нарастания симптомов, разгара болезни, угасания клинических проявлений болезни, выздоровления (реконвалесценции)». Теперь сравним иммунные ответы организма человека на два строгих антропоноза — ВНО и ВИЧ (сравнение патогенезов см.26). При этом мы делаем допущение того, что предок ВНО эволюционировал в почвенных амебах и стал паразитом человека в результате сначала дивергенции семейства поксвирусов (Poxviridae) среди позвоночных (Vertebratai), а затем специализации их отдельных родов среди млекопитающих (Mammalia); а передок или предки ВИЧ создали геном сначала простейших, а затем и многоклеточных организмов. Если наше допущение верно, то иммунные ответы будут прямо противоположными по отношению к этим вирусам. **Циклические инфекционные (моно)процессы. ВНО легко обнаруживается иммунной системой человека. Он индуцирует полный спектр клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных ответных реакций. Заболевший начинает активно выделять вирус в первую неделю от начала болезни, когда происходит вскрытие оспенных элементов на слизистой ротовой полости, зева и глотки. Количество же антител, нейтрализующих инфекционность вируса, достигает своего максимума между 12 и 15 днями болезни. Но уже на 10-е сутки болезни его заразность для окружающих резко снижается. Через 4 недели от начала болезни вирус уже невозможно выделить из отделяемого носоглотки и из мочи реконвалесцента. Выздоровление у заболевших людей полное. Вируснейтрализующие антитела у лиц, переболевших натуральной оспой, обнаруживаются даже спустя 5 лет19. Отсюда можно сделать вывод, что иммунная система человека рассматривает ВНО как чужой организм и активно ему противодействует. При этом соблюдаются все те стадии инфекционной болезни, о которых упоминают Б.Л. Черкасский24; Н.А. Гавришева с Т.В. Антоновой25 и другие авторы, т.е. болезнь протекает циклично. Циклично протекают и другие инфекции, вызванные возбудителями, паразитами фагоцитирующих клеток (клеток реликтовой иммунной системы), воспринимаемых как «не свои» гуморальной и клеточной иммунной системой многоклеточных организмов. Продолжительность же процесса определяется не сутками или часами, а нормой реакции иммунной системы. Поясним это на примере образования специфических антител. Чужеродные для организма антигены запускают селекцию В-лимфоцитов, способных синтезировать специфические антитела. Увеличение концентрации антител отражает экспоненциальный рост популяции продуцирующих их клеток, численность которых удваивается при каждом делении. Например, после 15 делений должно появиться около 30 тыс. клеток, так как число клеток описывается 2n-степенным рядом, где n равно числу делений. Концентрация антител, позволяющая бороться возбудителем инфекционной болезни, накапливается не ранее 3 – 5 суток1. До достижения гуморальной и клеточной иммунной системой определенного максимума реакции, строгий антропоноз должен сменить своего хозяина, что бы сохраниться как биологический вид (например, ВНО делает это на 8-10 сутки от начала болезни). Эта же норма реакции определяет клинические проявления болезни, вызванной случайными для человека паразитами фагоцитирующих клеток, чье поддержание в природе не зависит от сохранения жизни своим случайным хозяевам (возбудители чумы, сибирской язвы, сапа, мелиоидоза, геморрагических лихорадок и др.). Поэтому та патогенность (вирулентность), которая характеризуется в нашем восприятии времени быстрым инкубационным периодом и непродолжительной болезнью, это только проявление определенной стратегии паразита (условно назовем ее первой), где продолжительность инфекционного процесса лимитируется иммунной системой хозяина (вернее, эволюционно сложившейся для данного биологического вида нормой иммунного ответа). Особенно хочу подчеркнуть то, что речь идет не о конкретном количестве суток, в течение которых начинается и прекращается инфекционный процесс, и не о сутках или неделях вообще, а о способности клеточной и гуморальной иммунной системы контролировать инфекционный процесс. Например, при туберкулезе средний инкубационный период составляет 5–10 недель. У иммунокомпетентного человека клеточный иммунный ответ на гематогенную диссеминацию возбудителя болезни возникает через 2–10 недель, что останавливает его размножение. У переболевших туберкулезом людей остается относительная невосприимчивость к повторному заражению туберкулезной палочкой. Именно для инфекционной болезни такого типа характерны периоды: инкубационный, продромальный, нарастания симптомов, разгара болезни, угасания клинических проявлений болезни, выздоровления (реконвалесценции). Инфекции развиваются как монопроцессы , т.е. вызываются одним паразитическим организмом, а присоединяющиеся в некоторых случаях инфекции не носят специфический характер. Стратегия первого типа дает преимущества паразиту в высокоплотных популяциях хозяина. Изучение таких инфекционных процессов формирует определенные стереотипы мышления у эпидемиологов и инфекционистов. Основным стереотипом является убеждение в том, что любой инфекционный процесс по своему завершению должен оставлять хотя бы кратковременный иммунитет, т.е. невосприимчивость переболевшего организма к повторному инфицированию этим же микроорганизмом. Его даже считают основным отличием инфекционной болезни от неинфекционной. Например, Черкасский Б.Л.24 утверждает следующее: «При инфекционных болезнях в отличие от неинфекционных может сформироваться специфический постморбидный иммунитет. Иными словами, только при инфекционной болезни может происходить специфическая иммунная перестройка организма, выражающаяся в более или менее продолжительной невосприимчивости к повторному воздействию одного и того же типа и вида этиологического агента при новом заражении». По Б.Л. Черкасскому получается, что развитие СПИДа — процесс неинфекционный. **Нециклические инфекционные процессы. Иммунная система распознает ВИЧ также легко, как и ВНО, об этом свидетельствуют клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные ответные реакции. Антитела (IgM — маркеры свежей инфекции), появившиеся в течение первых двух недель инфекции, достигают максимума своей концентрации на 2–5 неделе, после чего их концентрация начинает быстро снижаться и уже через 3 месяца их можно вообще не обнаружить. Вслед за ними появляются специфические IgG. Такая последовательность антительных ответов обычна для реакции гуморального звена иммунной системы на антигенный раздражитель. Однако антитела, нейтрализующие ВИЧ в условиях in vitro, не являются протективными в организме ВИЧ-инфицированного человека (in vivo), и развитие инфекционного процесса они не контролируют. Наоборот, под влиянием таких антител непрерывно происходит селекция вирулентных вариантов ВИЧ. Отдельные антитела не только обладают свойством повышать способность ВИЧ инфицировать Т-лимфоциты, но и содействуют его трансформации из лимфотропного в макрофаготропный. Это принципиально важный момент в иммунном ответе на ВИЧ. Теперь вирус приобретает способность поражать клетки иммунной системы, которую мы за неимением пока лучшего определения, условились называть «реликтовой». Синтез же самих IgG происходит в огромных количествах, но в большинстве своем они являются аутоантителами и вызывают развитие аутоиммунной болезни. Резкая поликлональная активация В-системы иммунитета приводит к развитию В-клеточных опухолей-лимфом. Клетки памяти среди В- и Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции не образуются, В-клеточный ответ постепенно истощается27. Весьма своеобразно ведет себя при ВИЧ-инфекции и клеточное звено иммунной системы. ВИЧ, внедряясь в геном Т4-лимфоцитов, использует их для своего самоподдержания, размножаясь в метаболически активированных клетках более интенсивно, и необратимо снижает их численность. Находясь же в макрофагах, ВИЧ видоизменяет их функцию, убирая с их поверхности белки иммунного ответа, без которых они утрачивают способность представлять антигены Т- и В-лимфоцитам27. Если рассматривать макрофаги как элемент «реликтовой иммунной системы», то утрата ими способности участвовать клеточном и гуморальном ответах, является проявлением морфо-физиологического регресса, идущего в направлении «утраты структур и функций без замены новыми». Т.е. макрофаги «возвращаются» ВИЧ в состояние, занимаемое ими в иммунной системе примитивных многоклеточных животных. Так как иммунная система не оказывает селективного давления на ВИЧ, то он полиморфизуется. Этот общебиологический процесс подталкивает еще и то обстоятельство, что все молекулы вирусной РНК реплицируют через ассиметричную транскрипцию с одной цепи, исключающую большинство корректирующих механизмов, характерных для репликации ДНК. Появляется большое количество разных вариантов вируса, что учеными воспринимается в качестве некой «уловки» вируса, не желающего, чтобы они (т.е. ученые) против него создали вакцину. При традиционном буквальном понимании латинского термина immunitas — невосприимчивость , у исследователя может долго поддерживаться убеждение в том, что при ВИЧ-инфекции имеет место какая-то иммунопатология. Что иммунная система в отношении ВИЧ ошибается и ее еще можно подправить, например, усиливая то или иное ее звено; либо вызвать специфический иммунитет искусственно, с помощью вакцины, способной индуцировать синтез антител к какому-то консервативному участку структурных белков вируса (gag или env). Но если стать на точку зрения, предполагающую первичность ретроэлементов перед другими формами жизни — то надо признать, что никакой ошибки, а тем более иммунопатологии тут нет и поискать другое объяснение происходящему. Ретроэлементы создавали иммунную систему Metazoa для себя, и функционирует она благодаря им же, поэтому она в принципе не может сопротивляться ретровирусам, а с ВИЧ, что трудно не заметить за 25 лет исследований, она просто сотрудничает. Однако посмотрим, какой эволюционный процесс реализует ВИЧ-инфекция. Основной клеткой-мишенью для ВИЧ является Т-лимфоцит-хелпер, на мембране которого находятся молекулы CD4+, являющиеся рецепторами для вирусного белка gp120. Для ВИЧ размножение в Т4-лимфоцитах — это решение задачи собственного «бессмертия» на уровне клеток отдельной ткани. Но элиминация Т4-лимфоцитов ослабляет координирующую и хелперную роль, присущую этим клеткам (подробно эти реакции описаны в работе Калинина Н.М., Кетлинской С.А.28). Следовательно, ВИЧ запускает процесс противоположный тому, который формировался в ходе эволюции при усложнении многоклеточных организмов, и проявившийся усилением контроля над их фагоцитирующими симбионтами-простейшими. Поэтому для иммунной системы человека утрата такого контроля, по сути, это откат на 600 млн. лет назад к иммунной системе первых многоклеточных организмов. Тем самым запускаются сразу несколько эволюционных процессов:

1. среди паразитов фагоцитирующих организмов (к ним мы еще вернемся ниже; см. раздел 5 «Глобальное возвращение «оспы»»);
2. самих фагоцитирующих организмов; и
3. их хозяев Metazoa (последний — по механизму инадаптивной эволюции). Итак, наше допущение верно. Ответы иммунной системы на ВНО и ВИЧ эффективны, но прямо противоположны по содержанию. В отличие от ВНО, размножение ВИЧ не контролируется иммунной системой, наоборот, она как бы отделяется от человека и помогает вирусу расширить свой ареал за счет других особей вида Homo sapiens. Отсюда можно прийти к выводу о существовании паразитов, способных реализовывать стратегию, при которой продолжительность болезни хозяина будет ограничена только продолжительностью его жизни (назовем ее второй стратегией паразитизма). Вызываемый таким паразитом инфекционный процесс не ограничивается иммунной системой (хотя она активно в нем участвует), поэтому он не носит циклический характер, не предполагает периода угасания клинических проявлений болезни и выздоровления больного (реконвалесценции). Передача паразита между хозяевами происходит всегда реализуемым путем — половым, без которого вид не может размножаться. Такая стратегия дает преимущества паразиту среди особей малочисленных популяций хозяев, к тому же обитающих на обширных территориях. Нециклический характер может приобрести течение инфекционной болезни, вызываемой паразитическим микроорганизмом, использующим стратегию первого типа, если нормальное функционирование клеточной и гуморальной иммунной системы будет нарушено каким либо физическим (ионизирующее излучение), химическим (цитостатические препараты) или биологическим фактором (ВИЧ-инфекция, микоплазмы и др.). Отдельные инфекционные процессы, продолжительность которых не ограничивается действием иммунной системы, уже описаны как медленные инфекции. Прилагательное «медленные» (как и «быстрые»), мало информативно для описания процессов, в которых участвуют микроорганизмы. Смерти, как разделения пространства и времени, в этом мире не знают. Бактерии, микоплазмы и их одноклеточные хозяева бессмертны, так как они размножаются делением — одна клетка образует две новых и т. д. Бессмертны вирусы и ретроэлементы — они копируются с матрицы и сами, в свою очередь ими становятся, давая возможность для воспроизведения собственных копий. Правильнее писать о таких инфекционных процесса, как о нециклических , что указывало бы на неучастие иммунной системы в их ограничении. Нециклические инфекционные процессы многообразны. Кроме ВИЧ/СПИДа и некоторых лейкозов к нециклическим инфекциям относятся те инфекционные болезни, возбудители которых распространяются по нервным волокнам. Среди них бешенство, подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующий краснушный панэнцефалит и др. За исключением бешенства, они плохо изучены и нет уверенности в том, что все они протекают как монопроцессы, без участие еще каких-то кофакторов. Однако среди нециклических инфекций встречаются такие, которые хотя и вызываются одним паразитическим организмом, но развиваются как комплекс различных инфекционных болезней, взаимодействие между которыми носит специфический характер, назовем их многокомпонентными. **Многокомпонентные нециклические инфекционные процессы. Мы уже обращали внимание коллег на то, что СПИД-ассоциируемые инфекции, нельзя приравнивать к оппортунистическим 26 . Выпадение отдельных звеньев гуморальной и клеточной иммунной системы приводит к размножению различных паразитов в клетках реликтовой иммунной системы. Например, при дефиците гуморального звена иммунитета преобладают бактериальные инфекции; при дефиците клеточного — вирусные, протозойные, грибковые. Но у многих исследователей ВИЧ/СПИДа вызывает недоумение то обстоятельство, что нет логики в «подборе» перечня СПИД-ассоциируемых инфекций. Их возбудители таксономически крайне неоднородны, отсутствуют видимые признаки сходства в жизненных циклах и экологии27. Однако на наш взгляд, именно отсутствие ожидаемой «логики» говорит об определенной специфичности в подборе ВИЧ возбудителей таких инфекций. Приведем несколько примеров специфичности их подбора и самоорганизации паразитоценоза хозяина. ВИЧ, как паразитический организм, должен постоянно разрушать клетки хозяина и потреблять высвобождающуюся биохимическую энергию. Для этого он индуцирует синтез большого количества цитокинов. Но отдельные цитокины являются сильными факторами роста для возбудителя СПИД-индикаторной инфекции Leismania major29. Благодаря им лейшмания получает преимущества в размножении перед другими таксономически сходными организмами, поэтому распространение лейшманиоза приобретает параллельный ВИЧ, специфический пандемический характер. Сурфактантный белок A (SP-A), присутствующий в бронхоальвеолярной жидкости ВИЧ-инфицированных людей, усиливает прикрепление M. tuberculosis к альвеолярным макрофагам, провоцируя туберкулезную инфекцию. Для возбудителя другой СПИД-индикаторной инфекции — M. avium, известны, по крайней мере, два таких фактора. Первый, это интерлейкин 6 (ИЛ-6). Его повышенный синтез у ВИЧ-инфицированных людей резко увеличивает чувствительность макрофагов к M. avium. Второй — гликопротеин gp120 самого ВИЧ. Он усиливает размножение M. avium в альвеолярных макрофагах, — заражение человека этой микобактерией становится специфическим и неизбежным 30. Одновременно ИЛ-6 вызывает прогрессию ВИЧ-инфекции, активируя пролиферацию Т-клеток, в которых создаются благоприятные условия для размножения ВИЧ31. Возникает ситуация, когда одни и те же факторы активизировавшейся иммунной системы способствуют как прогрессированию ВИЧ-инфекции, так и развитию СПИД-ассоциируемых инфекций. Таким образом, есть все основания предполагать, что развитие ВИЧ-инфекции в значительной мере определяется резонансным взаимодействием разных видов паразитов между собой. Подбор паразитов, вовлеченных многокомпонентные инфекционные процессы, вызываемые ретровирусами, специфичен. В зависимости от стадии болезни он определяется: а) факторами иммунной системы, активизированными ретровирусом; б) попавшими в кровь структурными и регуляторными белками ретровируса; в) факторами постоянно усложняющегося паразитоценоза хозяина. Наличие же в природе внутриклеточных паразитов, использующих для увеличения численности своих популяций и расширения ареала двух взаимоисключающих и предельно эффективных стратегий паразитизма, позволяет сделать предположение о взаимной регуляции их численности в бесконечно больших панмиксных популяциях хозяев. Проверим это наше положение при рассмотрении эпидемических процессов.

4. Эпидемические процессы

По определению Черкасского Б.Л.24 — эпидемический процесс — это процесс возникновения и прекращения среди населения специфических инфекционных состояний. Существуют разные подходы к описанию таких процессов. Преобладающим является их деление на группы по механизму передачи возбудителя (кишечные, дыхательных путей, кровяные и наружных покровов). Классификация сложилась в начале XX столетия, как наиболее удобная (в то время) для организации противоэпидемической работы. В соответствие с ней чума относится к кровяным инфекциям, натуральная оспа к инфекциям дыхательных путей, а ВИЧ/СПИД, сывороточные гепатиты и бородавки вирусные к болезням наружных покровов. Подробно описание эпидемических процессов с этой точки зрения можно найти в распространенных руководствах25,32,33,34,35. По нашим наблюдениям, использовать в работе целесообразно более ранние руководства (1920-1930-х гг.), так как они написаны более ясным научным языком, чем списанные с них современные компиляции. В отличие от авторов перечисленных учебников и руководств, мы рассматриваем эпидемические процессы с точки зрения стратегий вызывающих их паразитов. Поэтому нам важно сравнить по стадиям динамику эпидемических процессов, вызываемых паразитами с разными стратегиями и возможности типовых противоэпидемических мероприятий на каждой стадии такого процесса. Эпидемические процессы, вызываемые паразитами, использующими стратегию первого типа. В таком эпидемическом процессе прослеживается цикличность, обусловленная, в первую очередь, цикличностью инфекционного процесса (рис. 1).

В межэпидемический период болезнь, как правило, уже имеет описание в руководствах по эпидемиологии, противоэпидемические мероприятия разработаны при ее предыдущих появлениях. При эпидемической настороженности (например, в природном очаге возбудителя болезни), ее первые типичные случаи (предэпидемическая стадия) послужат сигналом для проведения профилактических мероприятий, направленных на разрыв эпидемической цепочки (выявление источника возбудителя инфекции, механизма его передачи и специфическое повышение устойчивости организма реципиента путем вакцинации). Эпидемия протекает как монопроцесс, поэтому все усилия эпидемиологов и врачей-инфекционистов сосредотачиваются на противодействии одному возбудителю инфекционной болезни. На стадии развития эпидемии население и власти осознают опасность эпидемической ситуации и активно противодействуют эпидемии по уже заранее разработанным инструкциям. Стадия угасания эпидемии характеризуется снижением вирулентности вызвавших ее штаммов возбудителя инфекционной болезни и ростом иммунной прослойки среди населения. Лечебные и профилактические мероприятия, имевшие сомнительный эффект на стадии развития эпидемии , становятся эффективными. Эту стадию эпидемического процесса данного типа хорошо характеризует образное описание Альбера Камю (Чума, 1947): «Откровенно говоря, трудно было утверждать, действительно ли это победа или нет. Приходилось лишь констатировать, что эпидемия уходит так же неожиданно, как и пришла. Применявшаяся в борьбе с ней стратегия не изменилась, вчера еще бесплодная, сегодня она явно приносила успех. Так или иначе создавалось впечатление, будто болезнь сама себя исчерпала или, возможно, отступила, поразив все намеченные объекты. В каком-то смысле ее роль была сыграна». Как правило, после крупных эпидемий данного типа, численность населения восстанавливается в течение жизни одного-двух поколений. Масштабы эпидемий, вызываемых сапронозами, могут приобретать глобальный характер и сопровождаться массовой смертностью населения, как, например, пандемия чумы «черной смерти» 1346―** 1351 гг. или пандемии холеры, начавшиеся в 1817 г. (их подробные описания приведены в монографии Гезера Г.37). Такие эпидемии прекращаются с затуханием природных очагов, под давлением противоэпидемических мероприятий и по многим другим причинам. Однако благодаря формированию иммунной прослойки среди населения эпидемии такого типа способны самоограничиваться даже без проведения противоэпидемических мероприятий. Образование иммунной прослойки считается основным признаком эпидемического процесса во всех выше приведенных руководствах. Эпидемические процессы, вызываемые паразитами, использующими стратегию второго типа. Рассмотрим их на примере ВИЧ/СПИД-пандемии. Так как у хозяина, инфицированного таким паразитом, не формируется в отношении него протективный иммунитет, а иммунная система эффективно используется паразитом в собственных целях, то эпидемический процесс: а) не носит циклический характер, т.е. не заканчивается формированием иммунной к возбудителю болезни популяции; б) развивается как многокомпонентный. Отсутствие иммунной прослойки среди населения и передача между хозяевами половым путем, являются причиной того, что в бесконечно больших панмиксных популяциях хозяина продолжительность эпидемического (пандемического) процесса может соответствовать продолжительности его существования как биологического вида (рис. 2).

В межэпидемический период возбудитель, использующий стратегию паразитизма второго типа, как правило, неизвестен ни эпидемиологам, ни ученым. В научных журналах печатаются как казуистические случаи описания тяжелых форм туберкулеза, отмечается рост внелегочных форм этой болезни, врачи общих стационаров иногда сталкиваются с пневмониями, не поддающимися лечению антибиотиками и вызванными какими-то редкими, малопатогенными возбудителями, по большей части остающимися не идентифицированными. Сведения о них иногда попадают в учебники по внутренним болезням в виде коротких справок, набранных мелким шрифтом (например, о цитомегаловирусной пневмонии). К концу этого периода упускаются имеющиеся возможности по разрыву эпидемических цепочек. Инфицирование населения усиливается медицинскими манипуляциями и достигает некой критической массы, когда лицам, занимающимся исследованием статистики инфекционной заболеваемости, становится очевидным ухудшение эпидемической обстановки. Обращают на себя внимание необычные инфекции в отдельных группах населения. Эпидемический процесс входит в предэпидемическую стадию , его напряженность нарастает. Он по-прежнему проявляет себя тяжелыми инфекционными осложнениями, вызванными таксономически мало связанными между собой патогенами, ранее редко встречавшихся врачам. На фоне экономического благополучия регистрируется рост социальных болезней (туберкулез, особенно его внелегочные формы; чесотка и др.). Большое количество жертв при массовых вакцинациях, уже превышающее количество жертв той болезни, от которой такая вакцинация проводится, заставляет органы здравоохранения отказаться от ряда прививок. Например, с 1920-х гг. противооспенная вакцинация становилась все более обременительной для здравоохранения, так как она сопровождалась нарастающим количеством поствакцинальных энцефалитов и вакцинальной экземы. В стационарах растет количество больных с диареями и пневмониями, вызванными малозначимыми ранее возбудителями. Появляются первые научные работы, описывающие типичные формы новой инфекционной болезни и вызывающих их микроорганизмов. Требуется осмысление новой эпидемической реальности. Однако «крупные ученые», боясь показаться недостаточно осведомленными, отрицают практическую значимость этих наблюдений, предпочитая придерживаться общеизвестных взглядов на эпидемический процесс. Примером этого может быть работа Белякова В.Д. с соавт. «Саморегуляция паразитарных систем» (1987), в которой уже на фоне развившейся ВИЧ/СПИД-пандемии утверждается, что «ретровирусы не способны вызывать эпидемический процесс, поскольку их репродуктивная активность не опосредованна патогенностью». Тем не менее, эпидемия не прекращается. Болезнь распространяется на отдельные социальные группы населения в результате ошибок и несчастных случаев, например, переливания инфицированной крови или каких-то хирургических манипуляций. Борьба с новой инфекцией строится на основе опыта борьбы с инфекциями, вызываемыми паразитами, использующими стратегию первого типа, и поэтому изначально обречена на неудачу. Активно «создаются» вакцины, подбираются химиопрепраты, разрабатываются методы химиотерапии. Иммунитет населения ослабевает, отмечается рост онкологической заболеваемости, снижается средняя продолжительность жизни за счет смертности среди лиц, не достигших 30-летнего возраста. Но новая пандемия не кажется еще опасной и, даже, сулит новые перспективы ученым в виде грантов, ассигнований, новых должностей и наград. В стадии развития эпидемии возбудитель болезни выходит за пределы групп риска. Инфицирование им населения становится всеобщим. Основной путь передачи — половой, основной контингент инфицированных — семейные гетеросексуальные пары и их дети. Лечение ассоциированных инфекций все более затрудняется появлением резистентных к химиопрепаратам штаммов малопатогенных организмов, этиологическое лечение оказывается неэффективным и только приводит к появлению все более опасных штаммов возбудителя болезни. Крупные частные компании прекращают финансирование проектов по разработке вакцин, финансирование таких исследований ведется из государственного бюджета в рамках многочисленных коррупционных схем. Формируются отдельные группы ученых, предпринимателей, чиновников и политиков, материально заинтересованных в развитии эпидемии. Теперь и их деятельность становится проявлением нового эпидемического процесса. Масштабы и опасность эпидемии от населения скрываются. На этом фоне, как проявление отчаяния людей, подозревающих, что они стали жертвой какого-то обмана, появляются «демоны эпидемий» — так в Средние века называли заболевших чумой людей, заражающих других в отместку за свое несчастье. Власти крупных городов сталкиваются с проблемой выделения территорий под новые кладбища. В стадии своего максимального развития эпидемия распадается на несколько десятков масштабных эпидемий, вызываемых возбудителями «ассоциированных инфекций». Повсеместно фиксируется распространение социально-значимых болезней (туберкулез, чесотка, герпес, в отдельных странах — проказа и др.). Болезни, ранее проявлявшие себя локально (чесотка, герпес) либо носительством (криптоспоридоз, сальмонеллез и др.), протекают как диссеминированные формы инфекций, быстро переходящие в сепсис. Обнаруживаются антибиотико-резистентные и высоковирулентные штаммы возбудителей ранее малоизвестных инфекций. Регистрируются упорные вспышки контагиозных инфекций, считавшихся контролируемыми. Периодически фиксируются вспышки среди людей оспы обезьян и оспы коров, формирующие длинные эпидемические цепочки, причем в большинстве случаев не удается проследить источник заражения, и его фальсифицируют. Иммунитет населения резко ослаблен, происходит его депопуляция. Далее (стадия угасания эпидемии) события могут развиваться по двум направлениям, показанным на рис. 2. Первое предполагает задействование имеющихся в природе механизмов прекращения эпидемий данного типа (кривая торможения пандемии); второе направление реализуется при их отсутствии (кривая вымирания вида Homo sapiens). Сначала рассмотрим развитие событий по первому направлению. Болезнь охватывает все слои общества, включая элитарные. Исчезают отдельные слои населения и этносы, которые в силу своих традиций и генетических особенностей особенно подвержены заражению. Широкое распространение получают острые смертельные инфекции с воздушно-капельным механизмом передачи (оспоподобные инфекции, грипп, легочная чума и др.). Их активизация зависит от региона; эпидемические цепочки, как правило, необычно длинные. Особое удивление у ученых вызовет появление болезней, считавшихся уничтоженными. Среди них оспоподобная инфекция, по контагиозности и смертельным исходам сопоставимая с большой оспой (variola major). Ее распространение приобретет тяжелый характер, с преобладанием смертельных форм болезни, меры вакцинации оказываются столь же неэффективными как во время пандемии натуральной оспы 1871― 1873 гг. (см. в работе Бразоля Л.Е.38). Из-за распространения таких инфекций депопуляция населения значительно усилится, однако его иммунитет начнет постепенно подниматься из-за гибели иммунодефицитных лиц. В постэпидемической стадии типичное течение туберкулеза и других социальных болезней восстановится; многие опасные инфекционные болезни будут считаться «побежденными». Но численность населения будет восстанавливаться несколько поколений из-за повторяющихся вспышек опасных инфекций. При развитии событий по второму направлению основная борьба среди участников этого пандемического процесса будет разворачиваться на уровне генома человека, как проявление соперничества ретровирусов между собой и с теми мобильными элементами хромосом, которые играют роль «защитных экранов» генома от таких паразитов. Такая система, несомненно, существует — в геноме эукариотов обнаружено много следов ее противодействия ретровирусам40. Как вариант возможных событий, преимущество получит паразит, способный к более эффективной интеграции и противодействию репарационным системам хозяина, и совсем не обязательно то, что этим «победителем» будет ВИЧ. Он уязвим со стороны «ассоциированных инфекций» (см. следующий раздел). Увеличение же числа сайтов интеграции генетического паразита, блокирование им репарационных систем клетки, конкуренция с генами-трансактиваторами (трансрегуляторами) ВИЧ, перемещение по геному с захватом участков ДНК, интеграция в гомеозисные гены, приведут к возникновению патологии, которая далеко не сразу будет воспринята клиницистами как инфекционная. Возможные клинические проявления таких болезней подробно представлены в наших работах ранее26,30. Ими могут быть быстро прогрессирующие неоплазии, иммунодефициты (без выявления ВИЧ), мышечная дистрофия, демиелинизация, отложения бета-амилоидных белков, атеросклероз, психические нарушения. Если исходить из того, что такой паразит будет способен осваивать экологические ниши вытесняемого им ВИЧ, то более вероятна патология, связанная с дефектами ДНК Т-лимфоцитов, эндотелиоцитов кровеносных и лимфатических сосудов, эпителиальных клеток кожи, астроцитов и нейронов мозга. На активную роль в развитии современной психической патологии эндогенных и экзогенных ретровирусов еще в 1990-х гг. обратил внимание ученых А.И. Ойфа41. Пандемия, развивающаяся по второму направлению, прекратится значительно позже, чем по первому, не раньше чем будет достигнуто 100%-е инфицирование населения. Постэпидемической стадии не будет.

5. Глобальные пандемические циклы

Результаты популяционных исследований тонкой структуры генома человека показывают наличие большого количества лиц, имеющих мутации гена рецептора CCR5, обычно используемого ВИЧ для проникновения в Т-лимфоциты. Данный феномен свидетельствует о том, что наши предки уже сталкивались с ВИЧ. Однако каков мог быть механизм, позволивший обрывать такие пандемии в прошлом, если сегодня мы их не контролируем? Выше при описании эпидемических процессов, вызываемых паразитами, использующими стратегию второго типа, мы в общих чертах попытались дать ответ на этот вопрос. Теперь же обоснуем его более обстоятельно. Глобальное распространение ВИЧ/СПИДа. Массовая иммунизация, антибиотико(химио)терапия и другие противоэпидемические мероприятия резко сузили ареал паразитических видов, использующих первую стратегию. В высокоплотных популяциях людей для таких паразитов была создана ситуация, сходная с той, которая наблюдалась десятки тысяч лет назад, т.е. когда инфицированные единичные особи вида Homo sapiens обитали на обширных территориях и, заболев, не находились в плотном контакте друг с другом. В этом, видимо, и заключается биологический и эволюционный смысл понятий «побежденные» и «контролируемые» инфекции. Появление же в человеческом обществе возбудителей, способных распространяться при невысокой плотности населения, т.е. использующих стратегию паразитизма второго типа, можно рассматривать как неизбежный эволюционный ответ более древних форм жизни на сложившуюся ситуацию. ВИЧ и подобные ему ретровирусы существуют не просто давно, а существовали с момента появления эукариотических организмов. Их роль в природе связана с еще неизученными механизмами видообразования, о чем мы писали выше. Но вот разум в том понимании, в каком мы его приписываем себе, не является каким-то уникальным адаптивным признаком для биологического вида. Палеонтологические и археологические исследования показывают, что «разумные» виды приматов под давлением естественного отбора вымирали также как и «неразумные». По данным С. Оппенгеймера42, за последние 30 тыс. лет таких «разумных» видов приматов вымерло не менее двух – азиатский Homo erectus и Homo neandertales; в настоящее время остался последний такой вид — Homo sapiens. Зато все остальные, «неразумные», случайно или нет, что еще надо понять, оказались устойчивыми к ВИЧ (рис. 3).

Оставшиеся виды, за исключением Homo sapiens, устойчивы к ВИЧ, и вряд ли это случайность43. То, что среди людей ВИЧ присутствовал задолго до его открытия, подтверждают работы D. Xuminer и соавт.44 Ими проведен ретроспективный анализ медицинской литературы и выявлены не менее 14 случаев инфекционных болезней, описанных до 1981 г, которые соответствуют сегодняшним критериям, предложенным для СПИДа. Но география выявленных ими случаев болезни не ограничивалась Центральной Африкой, а включала США, Канаду, Великобританию, Израиль, Бельгию и некоторые другие страны. Наиболее же «старый» случай наблюдался в 1953 г. в США. Его основным проявлением была цитомегаловирусная пневмония, обычно возникающая только на девятый год течения болезни. Следовательно, инфицирование людей ВИЧ было возможным уже в середине 1940-х гг. Отсюда можно сделать еще один вывод — если ВИЧ и начал мутировать только в 50-е годы ХХ столетия, то это не объясняет малую эпидемическую значимость вируса в предшествующие годы. Слишком простым выглядит объяснение возникновения пандемии СПИДа перемещением в африканские города, фабричные поселки и рудники избыточного мужского населения из деревень. По своей сути оно подразумевает те же механизмы распространения инфекционной болезни, которые наблюдаются при вспышках чумы и туляремии в годы высокой численности грызунов. В течение нескольких столетий из Африки были вывезены миллионы рабов. Приобрети тогда среди них СПИД характер массовой болезни, он был бы неизбежно описан в виде отдельных патологических синдромов, снижающих качество «товара». Более вероятно длительное существование какого-то мощного глобального фактора, сдерживавшего распространение ВИЧ из эндемических регионов. Устранение этого фактора привело к столь масштабному распространению ВИЧ в неэндемичных по данному вирусу регионах мира, что он потерял связь со своим первичным резервуаром. Однако, что же способствовало ускорению мутирования и распространения ВИЧ в 60-е и 70-е гг. ХХ столетия? Ответ на этот вопрос мы видим в следующем явлении. Начало обоих процессов по времени отчетливо совпадает с резким снижением заболеваемости населения региона натуральной оспой. В отличие от Северной Африки, Европы и Американского континента, оспа и СПИД в странах к югу от Сахары были не заносными, а эндемическими болезнями45,46. Если наложить друг на друга карту заболеваемости оспой в Африке в начале 1960-х гг. и карту инфицирования африканцев ВИЧ в 1990-х гг., то они практически совпадают. Это значит, что население именно тех стран, где сейчас повсеместно распространен ВИЧ, к началу 1960-х гг. было поражено ВНО в значительно большей степени, чем в других регионах Африки47,46. В этих условиях люди, больные СПИДом, не могли долго существовать. Эндемический ВНО обрывал цепочки, по которым распространялся эндемический для данного региона ВИЧ. В результате ВИЧ не имел возможности эволюционировать, его законсервированные в более древних гоминидах варианты ничем не успевали проявляться у людей на фоне других массовых инфекций. Противооспенная иммунизация, длительно проводимая скарификационным методом (т.е. нанесением вакцины на царапины!) в районах, для которых ВИЧ и ВНО были эндемичны, и последовавшее за этим сокращение заболеваемости населения натуральной оспой, одновременно способствовали продлению жизни людей — инфицированных ВИЧ. Отсутствие же селективного давления на ВИЧ, а также подавление в развитых странах с помощью вакцинопрофилактики и антибиотико(химио)терапии других возможных конкурентов ВИЧ — возбудителей инфекций использующих первую стратегию паразитизма, благоприятствовали распространению в человеческих популяциях штаммов вируса, вызвавших в конце XX столетия пандемию СПИДа. Глобальное исчезновение «оспы». Если судить по трудам адептов противооспенной вакцинации, то ничто другое, кроме разума человека не могло справиться с этой болезнью. Так ли это? Для того чтобы составить себе верное представление о том, что же собой представляла натуральная оспа «до Дженнера», обратимся к выводам Л. Бразоля38, проанализировавшего огромный и уже нам недоступный статистический материал по заболеваемости натуральной оспой в Европе за два столетия. 1. Болели и умирали от оспы только дети до года. Взрослые, если заболевали оспой, то не умирали от нее; или если умирали, то чрезвычайно редко, и большей частью, только перенесшие натуральную оспу в прошлом (!). 2. Там где оспа была эндемичной болезнью, она собирала относительно постоянное количество жертв среди населения. Например, в Лондоне ежегодное число погибших от оспы стабильно находилось в пределах шестидесяти человек на тысячу умерших в течение почти полутора столетий. 3. Смертность от оспы не превышала 12—14% смертности всех заболевших в различных возрастах. 4. Оспенные эпидемии конца XVIII столетия не приводили к депопуляции. 5. С конца XVIII столетия в Европе происходило снижение заболеваемости натуральной оспой. Анализируя распределение заболеваемости по годам, Бразоль обратил внимание на то, что падение заболеваемости оспой в Швеции началось еще в начале 80-х гг. XVIII столетия. К 1800 г. заболеваемость снизилась почти в 2,5 раза, но тогда в Швеции не было еще ни одного вакцинированного ребенка. Даже в 1801 г., по данным Саймона49, во всей Швеции было только два вакцинированных ребенка, один в Мольмо (Molmo), вакцинированный 23 ноября, и один в Стокгольме, вакцинированный 17 декабря. В 1804 г. количество вакцинированных равнялось 28 тыс., что составляло тогда едва только 1% всего населения. Количество же умерших от оспы было почти в 4 раза меньшим, чем в 1776 г. Падение заболеваемости натуральной оспой наблюдалось и в других странах. Например, в Лондоне на 1000 смертей вообще смертность от оспы стала уменьшаться еще с 70-х гг. XVIII века50. Сходная ситуация наблюдалась в конце XVIII века в Берлине и в Петербурге51. Оспа, отделив одни человеческие генотипы от других, уходила с Европейского континента по еще не выявленным причинам. Как раз на этот период приходится внедрение в медицинскую практику вакцинации Эдвардом Дженнером. Рассмотрение отдельных обстоятельств этого глобального проекта не входит в задачу данной работы и, возможно, будет сделано позже. А теперь посмотрим на того, кого мы все-таки победили в 1970-х гг. В Европе с 1930-х гг. случаи натуральной оспы были, в основном, завозными. Ликвидация эндемичной натуральной оспы в 1960― 1970-х гг. в странах, находящихся к югу и юго-востоку от Сахары, происходила на фоне широко распространившихся менее опасных штаммов вируса (типа minor). Вызываемые такими штаммами оспоподобные болезни под разными названиями (аластрим, санага, самоа и др.) были известны ранее, однако длительное время они не были преобладающими. Любопытен механизм снижения вирулентности ВНО. Выполненные несколько лет назад молекулярно-генетические исследования вирусов, выделенных в последних очагах натуральной оспы, показали, что геномы менее вирулентных для людей штаммов отличаются от геномов высоковирулентных возбудителей натуральной оспы увеличением своих размеров за счет увеличения количества инвертированных терминальных повторов (ITR). В тоже время основная часть генома вируса остается неизмененной (таблица)52.

Характеристика вирусов, выделенных в последних очагах натуральной оспы

Изолят (страна), год выделения	Тип	Смертельные исходы, %	Размер ITR, пары оснований
Harvey (Англия), 1944	major	27,3	518
Bangladesh (Бангладеш), 1975	major	18,5	725
Congo (Конго), 1970	major	9,6	793
Somalia (Сомали), 1977	minor	0,4	1051
Эти данные свидетельствуют о каком-то самостоятельном процессе (возможно незавершенным и опять же — неизученном) — приспособительном мутировании самого вируса в направлении образования маловирулентных штаммов, но осуществлявшемся за счет усложнения генома — приема, используемого эволюцией для расширения круга хозяев паразита.
Считающийся последним очаг оспы, ликвидированный в 1977 г. в Сомали, был вызван штаммом ВНО типа minor. Смертность в очаге не превышала 0,4%. И если быть строгим в терминах, то эта болезнь по клинике уже не была натуральной оспой, а представляла собой оспоподобное заболевание — аластрим. Следовательно, возбудитель натуральной оспы был «побежден» тогда, когда он, как это уже не раз было в прошлом (см. ниже), по каким-то еще не выявленным причинам уходил сам. Так для кого же освободил место ВНО в глобальном масштабе? Теперь это уже понятно.
**Глобальное возвращение «оспы». «Откат» иммунной системы человека почти на 600 млн. лет назад к иммунной системе первых многоклеточных организмов, предоставляет новые эволюционные возможности микроорганизмам-оппортунистам.
Высокий темп размножения и высокая плотность их популяций в иммунодефицитном хозяине способствуют накоплению мутаций в их популяциях, колонизировавших эктопические органы и ткани. Проникновение паразита в новую для него экологическую нишу, сопровождаются явлением, известным эволюционистам как популяционная волна или «волна жизни». Такие волны являются самостоятельными факторами эволюции микроорганизмов в иммунодефицитных хозяевах и касаются колебаний численности сразу многих их мутантных производных. Поэтому, действие любых факторов, снижающих численность паразитов (лекарственных препаратов или сохранившихся звеньев иммунной системы, вытеснение другим паразитическим видом и др.), приводит к тому, что от многочисленной популяции остаются отдельные особи, имеющие уже измененный набор генов. Снятие такого давления, например, из-за прекращения введения лекарственного препарата после исчезновения клинических признаков болезни, дальнейшего нарастания иммунодефицита, либо прекращения колонизации органа (ткани) другим паразитом, приводит росту численности уже измененного возбудителя. У микроорганизмов, использующих стратегию паразитизма первого типа, вызывающих инфекционный процесс у иммунокомпетентного хозяина, обычно имеется возможность только для одной эволюционной волны, в результате которой должна произойти его передача новому хозяину, а затем либо наступит смерть хозяина, либо иммунная система очистит организм от возбудителя инфекции. Но поскольку иммунодефицитность — это не состояние, а процесс, то в иммунодефитных хозяевах такие волны будут повторяться многократно, каждый раз в различных условиях, периодически меняя генотипический состав одних и тех же возбудителей, и способствуя отбору более «удачных».
Важным элементом среды обитания формирующихся в иммунодефицитных популяция паразитов является градиент иммунодефицитности в эпидемических цепочках. Практически нельзя найти двух ВИЧ-инфицированных людей с одинаковой степенью иммунодефицитности. При достижении «критической массы» таких людей формируются условия для последовательного пассирования вирулентных микроорганизмов через особи с большим иммунодефицитом, к особям с меньшим иммунодефицитом, а потом и через иммунокомпетентных хозяев.
Подробную сводку о патогенных свойствах паразитических микроорганизмов, отбираемых демоном Дарвина в иммунодефицитных популяциях для распространения среди иммунокомпетентных, мы привели ранее26. Сейчас нам важнее показать механизм такой эволюции.
Прежде всего, оказалось наивным ожидать, что мутации у микроорганизмов происходят так, как об этом пишут в книгах по эволюции жизни для студентов — мутируют одни белки, затем другие, а потом естественный отбор миллионы лет «отбрасывает» миллиарды нежизнеспособных вариантов генов, закрепляя новые. Паразиту, когда его эволюция направляется естественным отбором по пути специализации, новые гены, как оказалось, не нужны; не нужны ему и многие уже имеющиеся. Рассмотрим это явление на примере распространения среди больных СПИДом резистентных штаммов возбудителя туберкулеза, фактически единственного фактора, сдерживающего сегодня эту пандемию.
Резистентность М. tuberculosis к изониазиду у иммунодефицитных людей развивается не путем приобретения новых генов, а утратой имеющихся. Ген, кодирующий чувствительность туберкулезной палочки к изониазиду, локализуется на плазмиде возбудителя туберкулеза и определяет синтез фермента, активизирующего изониазид, который и убивает М. tuberculosis. В иммунодефицитных популяциях М. tuberculosis утрачивает этот ген, и антибиотик остается неактивным, ВИЧ-инфицированные люди, одновременно инфицированные резистентными к лекарственным препаратам штаммами М. tuberculosis, погибают всего за несколько недель. Такие штаммы с начала 1990-х гг. распространяются и среди иммунокомпетентных людей53.
Следовательно, в организме больных СПИДом и другими иммунодефицитами создаются условия для дегенеративной эволюции возбудителей инфекционных болезней. Отбор более специализированных дегенеративных вариантов осуществляется в организме больных СПИДом из большого количества мутантов неспециализированных микроорганизмов-оппортунистов, активно размножающихся в отсутствии селективного давления иммунной системы. Видимо это распространенный механизм эволюции паразитов в иммунодефицитных организмах. Согласно правилу «прогрессирующей специализации» Ш. Депре (1876)4, «группа, вступившая на путь специализации, в дальнейшем развитии будет идти по пути все более глубокой специализации». Для микроорганизмов это означает отбор из ранее не специализированных предков более вирулентных и контагиозных антропонозных вариантов, способных к воздушно-капельной передаче
А теперь с этих позиций посмотрим на геном ВНО, воспользовавшись данными, приведенными в работе С.С. Маренниковой и С.Н. Щелкунова19.
Оказывается, у ВНО разрушена открытая рамка считывания (ОРТ) гена белка, обладающего IL-1бета-связывающей активностью, считающегося фактором патогенности. Однако вирус вакцины (ортопоксвирус, используемый для иммунизации против вируса натуральной оспы) синтезирует этот белок. Тогда почему ВНО вирулентней для человека? С.С. Маренникова и С.Н. Щелкунов считают, что из-за блокирования у ВНО IL-1бета-связывающего белка не ингибируются системные реакции организма, в то время как снижение местных воспалительных реакций белком SPI-2, приводит к более активному размножению вируса. Неконтролируемое же развитие системных реакций ослабляет общую устойчивость организма, и патогенное действие вируса усиливается. У ВНО утратил свое значение и ген 3бета-гидро-ксистероиддегидрогеназы (3бета-HSD), играющий важную роль в биосинтезе стероидных гормонов. Стероидные гормоны так же обуславливают столь необходимые ВНО имуносупрессию и противовоспалительное действие. Но он и их утрачивает. Почему? Это вызвано различиями гормонального регулирования у грызунов и человека. Поэтому рассматриваемый ген утратил свое значение у такого строго антропоноза, каким является ВНО. В отличие от вируса вакцины и вируса оспы коров, у ВНО разрушены ОРТ всех белков межклеточных каналов (всего семейства!). С.С. Маренникова и С.Н. Щелкунов обратили внимание и на то, что по сравнению с вирусом вакцины, у ВНО за счет мутационных изменений разрушено значительное число других ОРТ.
У ВНО существует механизм, ограничивающий возможность его генетической рекомбинационной изменчивости по сравнению с другими видами ортопоксвирусов, характеризующимися относительно высоким уровнем перестроек геномов. У него необычайно маленького размера инвертированные терминальные повторы (TIR) — от 518 до 1051 п.н, причем с их увеличением вирус теряет вирулентность для человека (см. табл.). У вируса вакцины, имеющего более широкий круг хозяев, TIR на порядок больше: 10–12 т.п.н. Кроме того, разные штаммы вируса вакцины содержат различающиеся наборы генов. У ВНО TIR — это минимальный теломерный элемент, необходимый для репликации поксвирусной ДНК в клетке, и не более. С.С. Маренникова и С.Н. Щелкунов считают, что столь малый размер TIR существенно ограничивает возможность генетической рекомбинации ВНО. Такая консервативность свидетельствует о необычайно глубокой адаптации ВНО к организму человека. Разрушение же рамок считывания ряда генов, это такой же процесс, как утрата возбудителем чумы генов «вирулентности» или внутренними паразитами органов чувств, упрощение до предела нервной системы и исчезновение пищеварительной у ленточных червей — они им больше не нужны. Отбор перестал следить за формированием структуры, и этого оказалось достаточно, что бы она исчезла.
Но тогда получается, что ортопоксвирусу, циркулирующему в природных резервуарах, например, среди грызунов, нет никакой необходимости проходить сложный путь эволюции генома, сопровождающийся приобретением новых генов, что бы стать высокопатогенным паразитом человека. Достаточно попасть в такие условия, когда многие собственные перестанут поддерживаться естественным отбором. А эти условия создаются в иммунодефицитных организмах, причем, чем шире иммуннодефицитная прослойка среди населения, тем больше возможностей для специализации и отрыва от исходного природного резервуара у паразита, использующего первую стратегию (рис. 4).
Поясним эту схему. G. Werner и соавт.,54 еще до обнаружения ВИЧ, провели ряд интересных экспериментов, показавших, что у иммунодефицитных особей возможно значительное снижение специфичности заражения поксвирусами. По их данным у облученных кроликов вирус вакцины вызывал острую болезнь. У облученных крыс, обычно абсолютно невосприимчивых к вирусу этромелии (вирус оспы мышей), инфицирование этим вирусом вызывало острую инфекцию с 30% смертностью. Аналогичное явление могло наблюдаться и среди иммунодефицитных людей в прошлом, только с той поправкой, что инфекционные процессы происходили при жесткой конкуренции между несколькими видами ортопоксвирусов, чьи экологические потребности оказались сходными. Полиморфизации вирусов, накоплению их специализированных дегенеративных форм, способствовало отсутствие селективного давления со стороны иммунной системы. В эпидемических цепочках, образовавшихся в социально организованных и плотных «популяциях» людей, большую возможность сохраниться имели подтипы возбудителей, вызывающих болезнь с острым течением и массивным выделением вируса в окружающую среду. Одновременно, пассированием через особи с различной степенью иммунодефицитности, происходил отбор более вирулентных производных. В жесткую конкуренцию с поксвирусами могли вступить более древние возбудители эктодермозов, например, из семейства Herpesviridae, также способные к контактной передаче. В этой борьбе победил вирус, передающийся между людьми воздушно-капельным путем и имеющий относительно длительный инкубационный период.
Образование в процессе эволюции ВНО из циркулирующих в популяциях диких животных менее специализированных осповирусов, разумеется, было случайным событием. Однако он оказался идеальным антагонистом возбудителей медленных инфекций, вызывающих развитие иммунодефицитных состояний у «мыслящих» приматов, склонных не только к размышлениям о своем доминировании в природе, но и к созданию крупных, социально организованных общин. Постепенное и повсеместное истребление ВНО носителей ретровирусов среди людей, оборвало их эпидемические цепочки. Это способствовало увеличению продолжительности жизни и репродуктивного периода человека.
В европейских популяциях людей ВИЧ присутствовал еще с тех времен, когда разрозненные и малочисленные праевропейские племена шли за отступающими ледниками на север Европы. Из-за небольшой численности и рассеянности они были менее уязвимы для возбудителей острых контагиозных инфекций (т.е. использующих стратегию паразитизма первого типа), в том числе и ВНО. Однако эпидемические цепочки ВИЧ и подобных вирусов среди европейцев поддерживались сравнительно долго, возможно до античных и, даже до сокрушительных раннесредневековых эпидемий контагиозных болезней, собирательно называемых тогда «чумой». До эпидемий контагиозных болезней продолжительность жизни «первобытных» европейцев редко превышала 30 лет, как сегодня негров в пораженной ВИЧ Уганде.
Формирование первых государств в истории человеческой цивилизации (V—IV тысячелетие до н. э.) происходило именно вдоль путей естественного распространения ВНО из регионов Центральной Африки (долина Нила, Ближний Восток, Месопотамия). Возбудитель натуральной оспы и ВИЧ, неоднократно проникали в Древний Египет из своих природных резервуаров в Центральной Африке вместе с людьми, двигавшимися вниз по Нилу. ВНО выступал в качестве антагониста ВИЧ, обрывая его распространение масштабными оспенными эпидемиями. Последнее нашло отражение в соответствующей мифологии. Например, еще А. П. Лопухин55 заметил, что в Древнем Египте предание о потопе изменено было в том смысле, что «нечестивый род человеческий наказан был язвой, истребившей его весь, за исключением немногих лиц, ставших родоначальниками человечества».
Люди негроидной расы, пришедшие в Центральную Африку с севера уже после образования там ВНО, подвергались его селективному давлению на протяжении нескольких тысяч лет. И это давление продолжалось до проведения полной противооспенной иммунизации населения региона. Эпидемические цепочки, тянущиеся к людям от резервуаров ВИЧ в популяциях приматов, весь этот период были блокированы ВНО. Поэтому африканцы не имеют мутантных аллелей гена CCR5 и более чувствительны к ВИЧ, чем европейцы. На рис. 5 представлена модель глобального многовекового цикла быстрых и медленных инфекций.
**При достижении определенного уровня плотности иммунодефицитной составляющей среди населения, отдельные иммунодефицитные лица становятся звеньями эпидемических цепочек, по которым распространяются возбудители контагиозных инфекций с длительным инкубационным периодом и течением (туберкулез, проказа и др.). Постепенно количество таких звеньев в цепочках увеличивается. Эпидемии этих болезней приобретают упорное течение. При дальнейшем росте количества иммунодефицитных лиц, количество иммунодефицитных звеньев в эпидемических цепочках возрастает настолько, что позволяет вовлекаться в эпидемические процессы возбудителям контагиозных инфекций с непродолжительным инкубационным периодом и быстрым течением болезни. Среди них «лидирует» натуральная оспа, как единственная контагиозная антропонозная инфекция, передающаяся воздушно-капельным путем и имеющая относительно других антропонозов, продолжительный инкубационный период (до 14 суток). Эта совокупность свойств позволяла ей в прошлом охватывать практически все население города (страны), распространясь по принципу «из дома в дом». Люди, страдающие иммунодефицитами, погибали от тяжелых форм оспы (purpura **variolosa **fulminans и variola **confluens **malignus , смертность до 100%), эпидемические цепочки, по которым распространялся ВИЧ и возбудители ВИЧ-ассоциированных инфекций, обрывались. Среди иммунокомпетентных людей оспа протекала в легких и среднетяжелых формах. По мере формирования иммунной к оспе прослойки среди населения, она вытеснялась в детские возраста, и поддерживалась среди людей уже как детская болезнь с незначительной смертностью. Численность населения постепенно восстанавливалась.
У нас есть возможность проверить и это логическое построение. Если мы обратимся к истории эпидемий, то увидим любопытную закономерность — более полутора тысяч лет происходило чередование в определенной последовательности пандемий опасных болезней, называемых с древности «проказой», «оспой» и «чумой».
Первая пандемия чумы **(«Чума Юстиниана», 533―588) развивалась на фоне пандемии «проказы» и натуральной оспы. К ее началу «проказа» (к ней тогда относили весьма произвольно различную патологию кожи) не менее двух столетий представляла серьезную проблему для европейцев. Об этом, в частности, говорят принимаемые властями отдельных стран законы, регламентирующие порядок отделения прокаженных от здоровых людей37. Начиная с первых десятилетий VI-го столетия можно констатировать фактическое существование оспы в Европе51. В начале VII столетия масштабные эпидемии чумы в Европе прекратились37. В VIII-Х столетиях сообщения об оспенных эпидемиях в Европе исключительно редки51. Судя по тому, что среди историков Средних веков долгое время бытовало убеждение в том, что «проказа» проникла в Европу только во время крестовых походов (первый состоялся в 1096 г.), то можно утверждать, что с VIII по начало XI столетия и она переживала период упадка37.
Второй пандемии чумы, названной «черной смертью» **(1346-1351 гг.) предшествовали те же пандемические события, что и «Юстиниановой чуме». С XI столетия в Европе вновь активизируется «проказа». В конце XII столетия, по неизвестным причинам, после почти трехсотлетней «спячки», начала расти контагиозность и вирулентность возбудителя оспы, что нашло недвусмысленное отражение в летописях37. Чума «черная смерть» за 5 лет охватила Европу опять же на фоне масштабных оспенных эпидемий. Любопытно то, что тогда же регистрировали клиническую форму течения натуральной оспы, которую также называли «черной». Видимо это были все те же purpura **variolosa **fulminans и variola **confluens **malignus . Исчезновение «проказы» началось в конце XV столетия, прежде всего, в Италии, несколько позже во Франции, потом в Голландии и Северной Германии37. Как «генетический шрам», оставленный этими процессами, 20% нынешних европейцев гетерозиготны по мутантному аллелю гена CCR5.
В средине XIX столетия оспа, чума и проказа считались побежденными болезнями, но уже с 1870-х гг. они начали повсеместно возвращаться, что должно иметь какие-то серьезные основания. Об этих эпидемических коллизиях мы расскажем в другой своей работе. Пока нам важно обратить внимание читателей на то, что «глобальный многовековой цикл», схематически представленный на рис. 5, не просто результат логических упражнений автора этой статьи, а реальный процесс, требующий объяснения. По мере совершенствования средств борьбы с возбудителями инфекционных болезней, такой цикл становится все более растянутым, но последствия пандемий все более губительными. Видимо этот механизм с глубокой древности являлся естественным регулятором пандемий, вызываемых ВИЧ и другими микроорганизмами, использующими вторую стратегию паразитизма.

Заключение

ВИЧ/СПИД-пандемия — это эволюционный процесс, проявляющийся в форме инфекционного. Он не только не имеет ничего общего с теми эпидемическими болезнями, в борьбе с которыми был достигнут прогресс в течение ХХ столетия, но и им противоположен по любому, даже произвольно выбранному аспекту. Мы имеем дело с еще неизученными процессами взаимодействия древних паразитов и их хозяев, где отсчет времени идет геологическими эпохами, а наша иммунная система приняла сторону одного из них. Поэтому борьба с этой пандемией должна начаться с осознания нашего поражения. Прежде всего, надо признать, что ни один типовой подход, имеющийся в арсенале сегодняшней медицинской науки (вакцины, химиотерапевтические средства, изоляция, обсервация и др.), не даст в борьбе с пандемией ВИЧ/СПИДа сдерживающего эффекта. Ситуация настолько опасна, что из ее обсуждения надо убрать любую «политику» и «политкорректность». Нужны новые идеи и гипотезы, нужно думать и думать, как раньше говорили, «всем миром».

Список использованных источников

1 Стил Э., Линдли Р., Бланден Р. Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция. — М., 2002. 2 Гладилин К.Л., Суворов А. Н. Проблема происхождения жизни: теоретическое о практическое значение // Прикладная биохимия и микробиология. — 1995. — Т. 31, № 1. — С. 60–69. 3 Пашутин С. Возможные механизмы перехода химической эволюции в биологическую // Универсум. — 2006. — № 1. — С. 18–25. 4 Яблоков А.В., Юсуфов А.Г. Эволюционное учение. — М., 1998. 5 Аст Г. Альтернативный геном // В мире науки. — 2005. — № 7. — С. 37–43. 6 Marrie T.J., Raoult D., La Scola B. et al. Legionella-like and other amoebal pathogens as agents of community-acquired pneumonia // Emerging Infectious diseases. — 2001. — Vol. 7, № 6. — P. 1026–1029. 7 Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий. — М., 1999. 8 Анисимов А.П. Факторы Yersinia pestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных сообществ. Сообщения 1 и 2 // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. — 2002. — № 3. С. 3–23; № 4. С. 3–11. 9 Бухарин О.В., Литвин В.Ю. Патогенные бактерии в природных экосистемах. — Екатеринбург, 1997. 10Супотницкий М.В. Где скрывается чума? // Универсум. - 2005. - № 3. - С. 20 - 30. 11 La Scola B., Audic S., Robertet C. et al. A giant virus in amoebae // Science. — 2003. — Vol.299, № 5615. — P. 2033. 12 Купер Э. Сравнительная иммунология. — М., 1980. 13 Adenike A., Pruscker J., Benson R. et al. / Legionella-like pathogens – philogenetic status and possible role in respiratory disease // Emerging Infectious diseases. — 1996. — Vol. 3, № 2. — P. 225–230. 14 Ruthel G., Ribot W.J., Hoover T.A. et al. Time-lapse confocal imaging of development of Bacillus anthracis in macrophage // J. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 189. — P. 1313–1316. 15 Smith H. The revival of interest in mechanisms of bacterial pathogenicity // Biol. Rev. — 1995. — Vol. 70, N 2. — P. 277–316. 16 Finlay B., Falkow S. Common themes in microbial pathogenicity revisited // Microbiology and Molecular Biology Reviews. — 1997. — Vol. 61, № 2. — P. 136–169. 17 Ellis J., Green M. Tularemia // Clin. Microbiol. Rev. — 2002. — Vol. 15, № 4. — P. 632–646. 18 Ko J., Splitter G.A. Molecular host-pathogen interaction in Brucellosis: current understanding and future approaches to vaccine development for mice and humans // Clin. Microbiol. Rev. — 2003. — Vol. 16, № 1. — P. 65–78. 19 Маренникова С.С., Щелкунов С.Н. Патогенные для человека ортопоксвирусы. — М., 1998. 20 Klein J., Nicolaidis N. The descent of the antibody-based immune system by gradual evolution // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — Vol. 102, № 1. — P. 169–174. 21 Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж с совт. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. // Пер. с англ. под ред. Г.П. Георгиева и Ю.С.Ченцова. — М., 1994. 22 Галактионов В.Г. Иммунология. — М., 1998. 23 Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. — М., 2004. 24 Черкасский Б.Л. Руководство по общей эпидемиологии. — М., 2001. 25 Гавришева Н.А., Антонова Т.В. Инфекционный процесс: клинические и патофизиологические аспекты. — СПб., 1999. 26 Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. — М., 2000, 2005. 27 Лысенко А.Я., Турьянов М.Х., Лавадовская М.В. и др. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания. — М., 1996. 28Лысенко А.Я. СПИД-ассоциируемые инфекции: патогенез, эпидемиология, рекомендации для практики // Тез. докл. Всесоюз. конф. «Профилактика и борьба со СПИДом в СССР». — Л., 1990, С. 21–23. 29 Mazingue C., Cottrez-Detoeuf F., Louis J. In vitro and in vivo effects of interleukin-2 on the protozoan parasite Leishmania // Europ. J. Immunol. — 1989. — Vol. 19, №2. — P. 487–492. 30 Denis M. Envelope glycoprotein (gp120) from HIV-1 enhances Mycobacterium avium growth in human bronchoalveolar macrophages // Clin. and Exp. Immunol. — 1994. — Vol. 98, № 1. — P. 123–127. 31 Калинина Н.М., Кетлинский С.А. Иммунология ВИЧ-инфекции // Иммунодефицитные состояния. — М., 2000. — С. 411–446. 32 Ивашнецов Г.А. Курс острых инфекционных болезней. — Л., 1925. 33 Жданов В.М. Эпидемиология. — М., 1961. 34 Жданов В.М., Львов Д.К. Эволюция возбудителей инфекционных болезней. — М., 1984. 35 Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В., Жогова М.А. с соавт. Эпидемиология (тесты, задачи и упражнения). — М., 1997. 36 Бакулов И.А., Ведерников В.А., Семенихин А.Л. Эпизоотология с микробиологией. — М., 1997. 37 Гезер Г. История повальных болезней. — СПб., 1867. 38 Бразоль Л.Е. Дженнеризм и Пастеризм, критический очерк оснований оспопрививания. — Харьков, 1875. 39 Тарантул В.З. Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами. — М., 2003. 40 Супотницкий М.В. После СПИДа // Российский химический журнал. — 1996. — Т. XL, № 2. — С. 141–156. 41 Ойфа А.И. Мозг и вирусы. — М., 1999. 42 Оппенгеймер С. Изгнание из Эдема. Хроника демографического взрыва. — М., 2004. 43Supotnitskii M. V. After AIDS // Mendeleev Chemistry Journal. —1995. — Vol. 40, № 2. — P. 189–208. 44 Xuminer D., Rosenfeld G.B., Pitlik S.D. AIDS in pre-AIDS era // Rev. Infect. Dis. — 1987. — Vol.9. — P.1102–1109. 45 Андерсон Р.М., Мей Р.М. Моделирование пандемии СПИДа // В мире науки. — 1992. — № 7. — С. 6–10. 46 Шувалова Е.П. Тропические болезни. — М., 1973. 47 Бароян О.В. Очерки по мировому распространению важнейших заразных болезней человека. — М., 1967. 48Eradication de la variole. Repport d’ un Groupe scientifique de l’OMS. — Geneva, 1968. — P. 393. 49Большая медицинская энциклопедия, М., 1932; статья «Натуральная оспа». 50 Duncan S.R., Scott S. Oscillatory dynamics of smallpox and the impact of vaccination // J. Theor. Biol. — 1996. — Vol.183. — P.447–454. 51Губерт В.О. Оспа и оспопрививание. — СПб., 1896. 52 Massung R., Esposito J.J., Knight J.C. // Virology. — 1995. — Vol. 211, № 2. — P. 350–356. 53 Бердсли Т. Потерянный рай? // В мире науки. — 1993. — № 1. — С. 78–79. 54 Werner G.T., Jentzsch U., Metzger E. et al. // Arch. Virol. — 1968. — Vol. 64, № 3. — P. 247–256. 55 Лопухин А.П. Библейская история Ветхого Завета. — М., 1887. Продолжение темы см. ВИЧ/СПИД-пандемия — так с чем же в действительности мы столкнулись? Супотницкий М.В. К вопросу о месте ВИЧ/СПИД-пандемии среди других инфекционных, эпидемических и пандемических процессов // Эпидемия ВИЧ/СПИД в Украине. — 2006. — № 2. — С. 163 — 196.

• ВИЧ
• Спид
• Эпидемиология
• Эволюционная Патология