ВИЧ/СПИД-пандемия как природное явление

ВИЧ/СПИД-пандемия как природное явление

В осмыслении причин распространения ВИЧ/СПИДа сегодня сложилась парадоксальная ситуация. С одной стороны, инфекционный характер этой болезни почти ни у кого из ученых не вызывает сомнения, но с другой — ни одно из используемых до сих пор противоэпидемических мероприятий не дало результатов. Почему? Давайте посмотрим на то, что же мы понимаем под эпидемическим процессом и с чем мы боремся на самом деле, когда планируем противоэпидемические мероприятия в отношении ВИЧ.

По определению академика РАМН Б. Л. Черкасского (2001), эпидемический процесс — это процесс возникновения, распространения и прекращения среди населения специфических инфекционных состояний (в виде клинически выраженных заболеваний или носительства). Инфекционная болезнь, по мнению Б. Л. Черкасского, чаще всего протекает циклически, ее развитие проходит через ряд периодов: инкубационный, продромальный, нарастания симптомов, разгара болезни, угасания клинических проявлений, выздоровления (реконвалесценции). Такие эпидемии развиваются как циклические монопроцессы (т. е. вызываются одним возбудителем инфекционной болезни, жизненный цикл которого протекает в цитоплазме клеток хозяина) и заканчиваются после образования среди людей иммунной прослойки. Их можно не допустить либо оборвать, создавая иммунную прослойку искусственно.

Однако пандемия ВИЧ/СПИДа не имеет циклического характера. Ее возбудитель поддерживается в геноме хозяина в форме провируса, поэтому эпидемический процесс не заканчивается носительством, а, наоборот, с него начинается, развивается как носительство. Количество инфицированных и заболевших людей растет, но резистентная к ВИЧ прослойка среди населения не возникает, хотя не менее 2/3 ВИЧ-инфицированных лиц и без вакцинации имеют антитела к возбудителю болезни. Под стать эпидемическому процессу и инфекционный. И он не может считаться циклическим, так как не предполагает выздоровления и освобождения макроорганизма от возбудителя болезни и возбудителей других инфекций, развивающихся параллельно. Следовательно, этот эпидемический процесс вообще не похож на тот, в отношении которого традиционно разрабатываются противоэпидемические мероприятия. Отсюда происходят все наши неудачи в борьбе с ВИЧ/СПИД-пандемией. Ниже приведены одиннадцать постулатов 1, описывающих ВИЧ/СПИД-пандемию как проявление общего природного явления — ретровирусного пандемического процесса.

1. Ретровирусы 2 и ретротранспозоны 3 первичны по отношению к эукариотическим организмам 4. Для них они являются одновременно факторами видообразования и естественного отбора. В рамках генома отдельного эукариотического вида ретровирусы и ретротранспозоны конкурируют друг с другом, со своими близкородственными видами и другими генетическими паразитами за сайты интеграции и контроль над генами хозяина. При определенных обстоятельствах ретротранспозоны могут рекомбинировать с генами, придающими им свойства ретровирусов; ретровирусы, наоборот, утрачивать такие гены и приобретать свойства ретротранспозонов; репарационные системы клетки могут ликвидировать как тех, так и других. Ретровирусы и ретротранспозоны фактически бессмертны, а вызываемые ими процессы происходят вне нашего ощущения времени.

2. Ретротранспозоны — это симбионты 5 генома эукариотического вида. Их роль в эволюции жизни, закрепленная естественным отбором, по меньшей мере заключается: а) в постепенном наращивании генома вида-хозяина путем образования новых собственных копий; б) в образовании новых экзонов 6 из интронов 7 вследствие точечных мутаций в собственном геноме; в) и в вызванном обоими процессами увеличении количества генов, подвергающихся альтернативному сплайсингу 8.

3. Ретровирусы — это паразиты 9 генома эукариотического вида, использующие его для расширения собственного ареала 10. Их роль в эволюции жизни, закрепленная естественным отбором, заключается в увеличении биологического разнообразия через терминацию эволюции отдельных видов. Иными словами, если ретротранспозоны способствуют видообразованию посредством обогащения генетического материала исходного вида, когда ведущим фактором видообразования является естественный отбор, а эволюция идет по пути трансформации вида либо его расщепления на дочерние виды, то ретровирусы сами являются фактором естественного отбора, способствуя инадаптивной эволюции 11 в природе. В этом случае увеличение темпов видообразования происходит уже после массовых вымираний видов и снижения степени заполненности экологических ниш.

4. Запуск механизма самоуничтожения вида (вымирания) происходит в случае достижения им (или его отдельной популяцией) порога плотности, при котором вид становится краевым ареалом для ретровирусов близкородственных видов, если при этом соблюдаются, по меньшей мере, следующие условия: а) отсутствуют механизмы элиминации из популяций вида особей, инфицированных 12 такими ретровирусами; б) репарационные системы генома инфицированных особей оказываются неспособными распознать и «ликвидировать» ретровирус близкородственного вида; в) ретровирус близкородственного вида вызывает болезнь нового хозяина 13.

5. Болезнь нового хозяина ретровируса возникает вследствие: а) необходимости сохранения за этим ретровирусом способности к персистированию в условиях противодействия репарационной и других систем генома нового хозяина, рассматривающих его как чужеродную генетическую информацию; б) конкуренции генов-трансактиваторов (трансрегуляторов) транскрипции (сплайсинга) структурных генов соперничающих ретровирусов и других паразитов генома; в) перемещения ретровируса по геному нового хозяина со случайной интеграцией в критические для жизнеспособности хозяина гены; г) решения ретровирусом задач собственного бессмертия на уровне клеток отдельных тканей хозяина (нарушение их дифференцировки, пролиферации и др.); д) уменьшения вариантов альтернативного сплайсинга мРНК отдельных генов; е) активизации онкогенов и генов прионовых белков; ж) индуцирования ретровирусом реакций иммунной системы хозяина, способствующих его пролиферации и распространению по геному хозяина (феномен антителозависимого усиления инфекции и др.) без образования протективного иммунитета 14.

6. Так как у хозяина, инфицированного ретровирусом, не формируется в отношении него протективный иммунитет, а иммунная система эффективно используется паразитом в собственных целях, то инфекционный процесс: а) не носит циклический характер, т. е. не заканчивается выздоровлением; б) развивается как многокомпонентный, т. е. представляет собой следствие резонансного взаимодействия разных видов паразитов как между собой, так и с отдельными генами ретровируса и факторами иммунной системы хозяина.

7. Подбор паразитов, вовлеченных в многокомпонентные инфекционные процессы, вызываемые ретровирусами, специфичен. В зависимости от стадии болезни он определяется: а) факторами иммунной системы, активизированными ретровирусом; б) попавшими в кровь структурными и регуляторными белками ретровируса; в) факторами постоянно усложняющегося паразитоценоза хозяина.

8. Отсутствие иммунной прослойки в инфицированной ретровирусами популяции хозяина и их передача между хозяевами половым путем являются причиной того, что в бесконечно больших панмиксных 15 популяциях хозяина продолжительность эпидемического (пандемического) процесса 16 будет соответствовать продолжительности его существования как биологического вида.

9. Нециклические эпидемические (пандемические) процессы, вызываемые ретровирусами, в отличие от вызываемых возбудителями циклически протекающих инфекций (натуральная оспа, грипп, корь и др.), обладают следующими особенностями: а) начинаются с носительства, а не заканчиваются им; б) протекают как многокомпонентные, т. е. одновременно как десятки взаимозависимых эпидемий, вызванных возбудителями инфекций, таксономически и экологически не связанных между собой; в) постоянно самоорганизуются и усложняются; г) способствуют формированию узкой специализации отдельных микроорганизмов и их отрыву от природного резервуара.

10. Прекращение эпидемического (пандемического) процесса, вызванного ретровирусами, может произойти в трех случаях: а) когда будут инфицированы все особи вида-хозяина 17; б) когда инфицированные ретровирусами особи будут элиминированы из популяций вида-хозяина паразитами, являющимися ограничителями нециклических многокомпонентных пандемических процессов; в) когда вид-хозяин перестанет размножаться.

11. Возбудители, вызывающие циклические монопандемии, являются естественными ограничителями нециклических многокомпонентных пандемических процессов. Увеличение инфицированности населения ретровирусами открывает дорогу для возвращения возбудителей контагиозных инфекций, протекающих в виде масштабных, трудно контролируемых эпидемий. Сначала в эти процессы вовлекаются возбудители контагиозных инфекций с длительным инкубационным периодом (туберкулез, проказа), затем, когда плотность инфицированности населения достигает определенной «критической массы», появляются контагиозные инфекции с коротким инкубационным периодом (натуральная оспа и др.). В настоящее время единственным глобальным ограничителем пандемии ВИЧ/СПИДа является параллельно развившаяся пандемия туберкулеза.

Супотницкий М. В. ВИЧ/СПИД-пандемия как природное явление // Универсум. — 2005. — № 6. — С. 23-27.

Супотницкий М. В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. — М., 2000.

Исследование диффузии ВИЧ/СПИД как фундаментальная проблема

Д. В. Николаенко 18

Исследование эпидемии ВИЧ/СПИДа не сводится только к медицинской и биологической тематике. У нее есть свое отдельное измерение. Оно связано с описанием данной эпидемии как массового пространственно-временного процесса. Речь об освоенных территориях, на которых стабильно проживают миллионы людей, а не об отдельных пациентах.

Отчасти это направление исследований стало развиваться в связи с новой вспышкой распространения ВИЧ/СПИДа в мире. В частности, распространение инфекции по территории Российской Федерации и Украины — вполне необычный случай. Изменение эпидемической ситуации в этих странах с конца 1990-х годов стало откровенным сюрпризом для очень многих специалистов. Объяснить феномен пока удовлетворительно не удавалось. Все сводится к отдельным и случайно определенным причинам.

В случае с диффузией вирусов ВИЧ/СПИД мы имеем дело с чрезвычайно опасным процессом. Его объяснение сталкивается с принципиальными трудностями. Современная эпидемиология и ее направление, связанное именно с ВИЧ/СПИДом, не в состоянии ни объяснить процесс, ни найти решение возникающих проблем. Причина заключается в самой методологии подхода к рассмотрению эпидемии ВИЧ/СПИДа. Она некорректна. Эпидемия ВИЧ/СПИДа и ее частное проявление, связанное именно с диффузией, есть явление особого рода. Это новый тип эпидемии. Экстраполяция на нее принципов, отработанных на других эпидемиях (оспа, грипп, чума), категорически неэффективна.

Я рассматриваю данную эпидемию как массовый пространственно-временной процесс. Он необратим. У него есть своя логика и свои законы. Этот процесс не направлен против представителей вида Homo sapiens. Он носит природный характер.

Конкретно в основание проведенного анализа диффузии ВИЧ/СПИДа в СССР и постсоветских государствах заложены три концепции: морфологическая, кластерная и пространственная. Они связаны с описанием различных аспектов процесса. Это, в сущности, единый подход. Его единство не означает, что в нем нельзя четко выделить различные блоки. Морфологическая концепция связана с анализом общих закономерностей развития данной диффузии. Кластерная концепция рассматривает различные группы (кластеры, когорты) общества с точки зрения их большей или меньшей уязвимости для данной эпидемии. Пространственная концепция рассматривает конкретные особенности проявления диффузии. Дается детальное описание процесса распространения инфекции 19. Данный подход имеет свою систему терминологии. Приведу краткие определения.

Диффузия ВИЧ/СПИД — многокомпонентный пандемический процесс распространения ВИЧ/СПИДа по обитаемым территориям 20. Процесс неоднороден в пространстве и изменчив во времени. У него свои внутренние закономерности, которые определяют принципиальные количественные характеристики эпидемии ВИЧ/СПИДа, связанной с определенными типами социокультурных сред.

Стандарт диффузии ВИЧ/СПИД — распространение ВИЧ/СПИДа очень чувствительно к социокультурной среде. В зависимости от этого формируются различные стандарты диффузии. Для них характерны специфические пространственные, временные, структурные, количественные эпидемические показатели, доминирующие факторные наборы, определяющие особенности распространения ВИЧ/СПИДа. Отдельные параметры проявления стандартов диффузии могут быть аналогичными или даже идентичными, но в различных стандартах важна комбинация параметров. Именно она составляет специфическую целостную версию распространения ВИЧ/СПИДа, которая определяется как стандарт диффузии.

Стадия диффузии ВИЧ/СПИД — для каждого стандарта распространения ВИЧ/СПИДа характерен свой генезис. В зависимости от стандарта диффузии можно определить различное количество характерных для них стадий, описывающих определенные качественные состояния многокомпонентного пандемического процесса. Это характеристика типологическая. Она повторяется в определенном стандарте диффузии независимо от его конкретных уникальных характеристик эпидемического процесса в различных регионах, связанных с данным стандартом.

Эпидемические константы — относительно стабильные эпидемические показатели распространения ВИЧ/СПИДа, характерные для определенной обитаемой территории. При определении на основании теории СКС такими территориями могут быть социокультурные образования в целом, характерные для них социокультурные районы и более мелкие таксономические пространственно-временные единицы 21. Эпидемические константы динамичны, но их динамичность не означает принципиальных и случайных изменений. Формируется некий порядок показателей по распространению ВИЧ/СПИДа, который характерен для территории. Он весьма стабилен. Причины формирования тех или иных эпидемических констант понять и объяснить можно не всегда. Но эмпирически они определяются весьма четко. Проявляется корреляция с типами социокультурных сред.

Отдельный блок терминов связан с характеристикой морфологических и пространственных единиц диффузии инфекции.

Эпидемическая точка — населенный пункт, в котором проживает некоторое количество людей, инфицированных ВИЧ/СПИДом. Количественные показатели могут быть различными. Наиболее важный признак эпидемической точки в том, что она не оказывает активного эпидемического влияния на сопредельные или удаленные районы. Разумеется, дальнейшее распространение ВИЧ/СПИДа может иметь место, но оно не носит существенного характера. Это единичные случаи.

Эпидемическая цепь (трасса) — совокупность эпидемических точек. Как правило, они связаны с одним из эпидемических очагов. Наиболее важно именно пространственно-временное соотношение источников передачи ВИЧ/СПИДа. Есть некая территория, которая наиболее активна и определяет диффузию эпидемических показателей за ее пределами. Именно она формирует совокупность эпидемических точек (трассу). Примером эпидемической цепи может быть государство Гаити и влияние его эмигрантов, нелегально направляющихся в США, на эпидемическую ситуацию в Карибском регионе. Траектории перемещения гаитянских эмигрантов достаточно стабильны. Они и ведут к формированию эпидемической трассы, для которой характерны более высокие эпидемические показатели, чем в сопредельных территориях.

Эпидемический очаг — населенный пункт или функциональный центр, имеющий критическую массу людей, инфицированных ВИЧ/СПИДом, достаточную для поддержания эпидемических показателей на высоком уровне. Количественные показатели могут быть различными. Наиболее важное отличие именно эпидемического очага в том, что имеет место активное влияние населенного пункта или функционального центра на диффузию ВИЧ/СПИДа. Причины активного влияния могут быть различными. Типология эпидемических очагов не разработана. Но предварительно можно выделить три принципиальных типа таких очагов: 1) эпидемические очаги как населенные пункты; 2) эпидемические очаги как функциональные центры; 3) эпидемические очаги как инвестиционные проекты. Они формируют свои специфические пространственные сети, определяющие районы вторичного распространения ВИЧ/СПИДа.

Эпидемический микроочаг — район крупного города или микрорайон с различными типами стабильных поселений, в котором есть критическая масса людей, инфицированных ВИЧ/СПИДом, достаточная для поддержания эпидемических показателей на стабильном и аномально высоком уровне. Количественные показатели могут быть различными. Наиболее важно наличие эпидемического градиента с остальной территорией и активное влияние данного микрорайона на диффузию ВИЧ/СПИДа. Эпидемические микроочаги могут быть различными. Они могут быть связаны как с общинами-анклавами, воспроизводящими эпидемические константы своего социокультурного образования, так и с различными группами риска, имеющими территориальное компактное проживание.

Эпидемический функциональный центр — (достаточно) закрытая организация, в которой есть некоторое количество инфицированных ВИЧ/СПИДом людей и которая может иметь свои специфические эпидемические показатели, отличные от характерных для данного района и/или социокультурной среды. Это может быть место заключения, закрытая школа, монастырь и многие другие заведения, в которых могут генерироваться специфические и более высокие эпидемические показатели.

Эпидемическая сеть — устойчивая совокупность пространственно-временных связей между эпидемическим очагом и точками вторичного распространения эпидемии ВИЧ/СПИДа, которая формируется на некой территории. Эпидемическая сеть может носить как национальный, так и международный характер. Это не имеет принципиального значения. Государственные границы пересекаются эпидемией ВИЧ/СПИДа без проблем. Для формирования эпидемической сети весьма важны границы социокультурных образований. Они являются ее важным ограничением, поскольку именно они отражают наиболее устойчивые и важные связи, сформировавшиеся в процессе исторически длительного освоения территорий.

Площадное распространение — тип распространения, при котором показатель позитивности взрослого населения на ВИЧ/СПИД достигает 4% и выше. Это территория риска. Вероятность заражения во время пребывания на ней резко возрастает. Меняется характер эпидемической диффузии.

Региональное площадное распространение — вариант распространения ВИЧ/СПИДа, при котором площадной стандарт с показателями 4% и выше имеет место не в рамках государства в целом, а в его отдельном макрорайоне. Такой вариант встречается в условиях поляризованного освоения территорий, для которого характерна высокая степень неравномерности расселения и разнообразие типов освоения.

Микроплощадное распространение — вариант распространения ВИЧ/СПИДа, при котором площадной стандарт с показателями 4% и выше имеет место не в рамках государства, макрорайона или в пределах крупного города, а лишь в четко локализованном микрорайоне крупного города. Несмотря на незначительные количественные характеристики среды своего распространения, например относительно небольшую численность населения, микроплощадное распространение отличается высокой степенью устойчивости. Оно связано с общинами-анклавами. Примером может быть Гарлем (район Нью-Йорка).

Значение имеет не только определение морфологических единиц, характерных для диффузии ВИЧ/СПИДа, но и определение связей между ними. Эпидемия ВИЧ/СПИДа — эпидемия связей людей и освоенных территорий. В процессе диффузии ВИЧ/СПИД формирует морфологические структуры, которые не являются материальными объектами. Они есть системы, то есть они основаны на связях, которые устойчиво существуют между определенными людьми и территориями. Социокультурные среды детерминируют диффузию ВИЧ/СПИДа посредством такого рода связей.

Первичное распространение ВИЧ/СПИД — вариант распространения ВИЧ/СПИДа, при котором инфицированность приобретается на территориях риска. В зависимости от стандарта диффузии ВИЧ/СПИДа территории риска могут быть различными. Существенное отличие характерно и для их роли в диффузии ВИЧ/СПИДа. Соответственно, связанное с ними первичное распространение может играть более или менее важную роль. В районах площадного распространения с очень высокими показателями инфицированности населения разделение понятий первичного и вторичного распространения может утрачивать смысл.

Вторичное распространение ВИЧ/СПИД — вариант распространения ВИЧ/СПИДа, при котором позитивность на ВИЧ/СПИД приобретается за пределами территорий постоянного проживания, которые характеризуются относительно благополучной эпидемической ситуацией. Вводить жесткие разграничения первичного и вторичного распространения ВИЧ/СПИДа не стоит. Есть множество особых случаев первого и второго вариантов распространения. Важна относительность соотношения первичного и вторичного распространения. Изменение эпидемической ситуации может сделать территорию вторичного распространения эпидемическим очагом и, соответственно, изменить ее статус.

Данная терминология дает возможность более корректно описать диффузию инфекции, выйти на принципиально новый уровень моделирования и прогнозирования этого процесса 22. Это не только теоретический научный интерес. Не может быть эффективной профилактики эпидемии без понимания того, как она развивается в пространстве и времени.

Николаенко Д. В. Исследование диффузии ВИЧ/СПИДа как фундаментальная проблема // Универсум. — 2005. — № 6. — С. 28-32.

Комментарии

[1] Постулат — положение, которое, не будучи доказанным, принимается в силу теоретической или практической необходимости за истинное.

[2] Ретровирусы — РНК-содержащие вирусы, имеющие в своем составе фермент обратную транскриптазу, копирующий РНК в ДНК, интегрирующуюся затем с геномом организма-хозяина.

[3] Ретротранспозоны — транспозоны, механизм транспозиции (перестановки по геному) которых полностью совпадает с частью жизненного цикла ретровируса, однако они лишены функциональной белковой оболочки и могут перемещаться лишь внутри какой-нибудь одной клетки и быть переданы ее потомкам.

[4] Эукариоты — организмы, у которых: 1) имеется ядро, где содержатся хромосомы; 2) в цитоплазме присутствуют различные органеллы — митохондрии, хлоропласты и т. д. К эукариотам относятся животные, растения, грибы, дрожжи, некоторые водоросли.

[5] Симбионты — совместно существующие организмы, в определенной степени возлагающие один на другого задачи регуляции своих отношений с внешней средой.

[6] Экзон — часть гена, кодирующая участок структуры его продукта (белка, РНК); в ходе экспрессии гена экзоны образуют зрелую информационную РНК.

[7] Интрон — часть гена, переписывающаяся в РНК, но затем из нее удаляемая ферментативным путем при образовании зрелой мРНК; эта часть не кодирует белок.

[8] Альтернативный сплайсинг — соединение экзонов данного гена в разных комбинациях с образованием различающихся зрелых молекул мРНК.

[9] Паразит — организм, использующий другого в качестве источника питания и (или) среды обитания и обычно наносящий ему вред.

[10] Ареал — пространство, на котором происходит становление вида или в пределах которого он встречается и проходит цикл своего развития.

[11] Инадаптация — совокупность несовершенных приспособлений, возникающая у отдельных групп животных в ходе эволюции и обусловливающая впоследствии вымирание этих групп.

[12] Инфицирование — внедрение в организм (клетку) микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс, т. е. антагонистическое взаимодействие паразита и организма хозяина, проявляющееся болезнью.

[13] Болезнь — повреждение паразитом хозяина на любом уровне: молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, организменном, популяционном.

[14] Протективный иммунитет — специфическая иммунная перестройка организма, выражающаяся в более или менее продолжительной невосприимчивости к повторному воздействию одного и того же типа и вида этиологического агента при новом заражении.

[15] Панмиксия — свободное скрещивание разнополых особей с различающимися генотипами.

[16] Классическое определение эпидемического процесса как процесса возникновения, распространения и прекращения среди населения специфических инфекционных состояний (Черкасский Б. Л., 2001) нельзя считать корректным при описании распространения ретровирусов в популяциях людей. Поэтому я считаю, что более правильно пояснять, о каком процессе идет речь, путем добавления определения «нециклический» либо как синонимом пользоваться термином «многокомпонентный эпидемический (пандемический) процесс».

[17] Д. В. Николаенко, исследовавший процесс распространения ВИЧ/СПИДа в ЮАР, не найдя медицинского термина, релевантно его описывающего, предложил использовать для этой цели физический термин «диффузия», т. е. распространение тел друг в друга, результатом чего является полная однородность системы, вначале разнородной. Так он подошел к мысли о необратимости ВИЧ/СПИД-пандемии и, на мой взгляд, предложил весьма удачную терминологию, позволяющую описывать такие процессы в пространстве и времени не только для ВИЧ, но и для возбудителей других нециклических эпидемических и пандемических процессов (см. его статью).

[18] Николаенко Дмитрий Васильевич. Родился в Симферополе в 1957 г., в 1993 г. защитил кандидатскую диссертацию — кандидат географических наук; с 1999 г. — доктор географических наук. Работал в различных университетах и исследовательских организациях Китая, Гонконга, Германии, США, России, Украины и ЮАР. Автор теории социокультурных систем. Основные научные интересы связаны с изучением долговременных процессов на осваиваемых территориях и эпидемиологией на этих территориях новых и возвращающихся инфекционных болезней. В настоящее время живет и работает в Киеве. e-mail: dmitry_rsa@yahoo.com

[19] Николаенко Д. В. Методология пространственно-временного исследования эпидемии ВИЧ/СПИД. — СПб., Амадеус, 2004.

[20] Супотницкий М. В. Рассыпающийся фундамент Дюйсберга // Медицинская картотека. — 2005. — № 3. — C. 18-26.

[21] Николаенко Д. В. Пространственно-временная динамика процессов социо-культурного освоения территорий. Дисс. на соискание уч. ст. доктора географических наук. — СПб., СпбГУ. 1999.

[22] Николаенко Д. В. Эпидемический цикл диффузии ВИЧ/СПИД // Медицинская картотека. — 2005. — № 6. — С. 14-18.

• ВИЧ
• Спид
• Пандемия
• Ретровирусы
• Эпидемиология