Загадка «испанского» гриппа

Результаты расшифровки генетической структуры вируса-убийцы ставят ученых в тупик

Необычайно гибельная пандемия «испанского» гриппа 1918–1919 годов охватила практически каждый уголок земного шара. Своеобразие клинической картины болезни, наличие разнообразных осложнений, появление случаев заболевания с симптомами общей тяжелой интоксикации и, наконец, высокая смертность среди больных легочными формами — всё это заставляло врачей считать, что перед ними не обычная инфлюэнца, а совершенно новая её форма. Такая точка зрения сохранялась до расшифровки генома вируса «испанки» в конце XX столетия.

Но с трудом добытые знания поставили исследователей в тупик — оказалось, что убийца 22 млн человек не имел существенных отличий от известных сегодня менее опасных пандемических штаммов вируса гриппа ни по одному гену.

СОВЕРШЕННО ЗДОРОВЫЙ ВИРУС

Когда сотрудники Института патологии армии США в Вашингтоне (Armed Forces Institute of Pathology, Washington) в середине 1990-х годов начали эти исследования, в их распоряжении имелись: 1) фиксированные формалином срезы тканей американских военнослужащих, погибших во время пандемии 1918 года; 2) трупы членов так называемой миссии Теллера, трагически погибшей почти в полном составе от «испанки» в ноябре 1918 года и захороненной в вечной мерзлоте Аляски. Кроме того, исследователи располагали современными методами молекулярной диагностики и убеждением, что характеристика генов вируса поможет объяснить механизмы размножения новых пандемических вирусов гриппа в организме человека.

Прежде всего они генетически подтвердили известные с конца 1930-х годов ретроспективные серологические данные: возбудитель «испанки» относился к серотипу H1N1 вируса гриппа. Однако антигенные свойства вируса, объясняя его эпидемическую значимость, мало проясняли причины массовой смертности во время пандемии 1918 года.

Исследование генов вируса «испанского» гриппа позволило предположить наличие общего предка — птичьего вируса — как для поколений вируса H1N1 человека, так и для аналогичного вируса свиней. Была выдвинута гипотеза, что штамм 1918 года является предком современных эпидемических вирусов гриппа свиного и человеческого происхождения. Но дальнейшие исследования породили больше вопросов, чем ответов.

Выяснилось, что вирус «испанки» не был «эпидемической новинкой» 1918 года — его «предковый» вариант проник в человеческую популяцию около 1900 года и циркулировал в ограниченных группах людей почти 18 лет. Поэтому его гемагглютинин (НА), распознающий клеточный рецептор, который обеспечивает слияние мембраны вириона с мембраной клетки, подвергся воздействию иммунной системы человека ещё до пандемии 1918–1921 годов. Например, последовательность НА1 вируса «испанки» отличалась от ближайшего «предкового» птичьего вируса на 26 аминокислот, тогда как Н2 1957 года и НЗ 1968 года различались на 16 и 10 соответственно.

Более того, анализ генов НА показал, что вирус «испанки» проник в популяцию свиней в 1918 году и циркулировал там практически без изменений ещё не менее 12 лет, не вызывая пандемических вспышек. Вирусы же «испанки», циркулировавшие в пандемию 1918–1919 годов среди людей в разных районах США, почти не отличались друг от друга по структуре генов НА и NA.

Другой механизм «ускользания» вируса гриппа от иммунной системы — приобретение участков, маскирующих распознаваемые антителами эпитопы. Однако современный вирус H1N1 имеет 5 таких участков в дополнение к 4, найденным у всех птичьих вирусов. Вирус «испанки» имеет только 4 консервативных птичьих участка. То есть он не мог оставаться незамеченным нормально функционирующей иммунной системой людей и размножаться до критических количеств.

Американские исследователи пытались обнаружить у вируса «испанки» две известные мутации гена НА, способные расширить тропность вируса к другим тканям. Теоретически этот подход был оправдан: отдельные штаммы вируса гриппа птиц подтипов Н5 и Н7 высокопатогенны для некоторых видов птиц. Для проверки гипотезы разработали специальные тесты, но никаких мутаций у вируса «испанки» не обнаружили.

Клинические и патологоанатомические данные того времени также не подтверждают повышенную тропность вируса к тканям вне респираторного тракта. Таким образом, у вируса, убившего 22 млн человек, не оказалось структур, объясняющих этот механизм массового уничтожения.

Получается, массовая гибель людей произошла без явного «убийцы». Вместо него на «месте преступления» обнаружили нечто беспомощное.

Опубликованные результаты подталкивают к выводу: причины феномена «испанского» гриппа нельзя вскрыть прямым анализом генома вируса H1N1. Исследования последующих пандемий показывают наличие клинических форм, сходных с «испанкой», даже в эпоху антибиотиков. Аналогичные формы периодически появляются при эпидемиях других серотипов вируса.

ЗАГАДКА ПАТОЛОГИИ

О том, что пневмония не была основной причиной смертности в 1918–1919 годах, а лишь сопутствовала ей, свидетельствует отмеченное патологоанатомами несоответствие клинической картины реальному поражению лёгочной ткани умерших.

Исследователи часто упускают ещё один важный синдром «испанки» — сердечно-сосудистый. Быстрое поражение сердечно-сосудистой системы, резкое падение кровяного давления, помрачение сознания, геморрагии развивались у больных раньше лёгочных осложнений. Современники приписывали эти симптомы токсинам неизвестного бактериального возбудителя. Но сегодня известно: геном вируса гриппа не содержит генов токсинов с таким действием. Его патогенез сложнее и опосредован организмом хозяина.

Возникает вопрос: когда впервые появилось явление, названное в 1918 году «испанским» гриппом?

Ретроспективный анализ показывает, что «злокачественные» эпидемии с геморрагическими и лёгочными симптомами охватили Англию и Италию во время пандемии 1729 года. По смертности её сравнивали с «Великой лондонской чумой 1665 года». Сходным образом проявилась пандемия 1836–1837 годов в Лондоне и Париже. Аналогичные эпидемии наблюдали среди коренного населения Сибири: в 1843 году профессор Миддендорф и в 1859 году доктор Кашин под Иркутском.

Конечно, этих наблюдений недостаточно для установления периодичности «испанки», но они позволяют предположить, что для её возобновления необходима смена нескольких поколений людей, а не изменение серотипа вируса. Кроме того, «испанка» появляется только в отдельных популяциях, никогда не приобретая всеобщего характера. В пандемию 1918–1919 годов в России она была менее опасной, чем в европейских столицах и отдельных регионах США (эпидемия унесла 675 тыс. жизней американцев, снизив среднюю продолжительность жизни в США более чем на 10 лет).

Другая странность — молодой возраст жертв — не объясняется иммунитетом старшего поколения после пандемии 1889–1892 годов (вызванной серотипом H2N2). Основными жертвами «испанки» стали люди, не перенёсшие грипп в предыдущую пандемию.

ФЕНОМЕН ИСПАНКИ

Изучение эпидемиологии, клиники и патоморфологии «испанки» не дало удовлетворительного объяснения. Остаётся предположить, что разгадка кроется в структуре генома людей, погибших в ту пандемию.

«Испанка» — это гиперреакция хозяина на возбудитель гриппа, эпидемическая выраженность которой зависит от частоты определённых генов, накопившихся в популяции за время между пандемиями. Эта точка зрения объясняет как появление эпидемий типа «испанки» (накопление высокочувствительных генотипов), так и их прекращение (элиминация этих генотипов вирусом).

Данная гипотеза может быть подтверждена молекулярным исследованием геномов жертв пандемии 1918–1919 годов. Видимо, последнее слово в разгадке «испанского» гриппа будет сказано в рамках проекта «Геном человека».

P.S. Попытки объяснить высокую смертность только особенностями возбудителя изначально были обречены. В инфекционном процессе участвуют две стороны, а изучалась лишь одна.

Российские учёные также могут приоткрыть тайну «испанки». В архивах некоторых российских прозектур, существовавших до 1918 года, возможно, сохранились макро- и микропрепараты тканей погибших. Известно, что в начале 1960-х с ними работал киевский патологоанатом Н. Е. Боцман, получавший образцы из 6 прозектур Москвы и Одессы (препараты были в хорошем состоянии).

Однако теперь внимание молекулярных биологов должно быть направлено на варианты генов людей. Исторический материал свидетельствует: «испанка» может вернуться.

Продолжение темы в статье:
Грипп — эпидемиология заблуждений

Опубликовано в “Независимой газете” №31(2341) от 21 февраля 2001 г.

• H1N1
• Грипп
• Испанский Грипп
• Пандемия