Оспа Аляски на фоне новых ортопоксвирусных инфекций

Полный геном изолята AKPV имел длину 210797 п.н. с инвертированными концевыми повторами (ITR) размером 2,4 т.п.н. [10]. Он содержит гены диапазона хозяев и вирулентности, типичные для OPXV, но не имеет гомологов C4L (гипотетический белок)10 и B7R (белок, связывающий γ-интерферон), а ген гемагглютинина содержал уникальную вставку из 120 аминокислот. Семь предсказанных белков AKPV были наиболее похожи на белки поксвирусов Мурманска, не относящихся к OPXV, или NY_014. Геном AKPV не содержал нескольких генов OPXV, которые были идентифицированы как факторы хозяина или гены вирулентности в других OPXV. Геномный анализ выявил доказательства, свидетельствующие о рекомбинации с вирусом эктромелии в двух предполагаемых областях, которые содержат семь предсказанных кодирующих последовательностей, включая белок включения А-типа [3]. Находка более чем странная. Распространение и природный резервуар вируса эктромелии остаются неизвестными, но ранее предполагали, что он циркулирует только среди диких грызунов в Европе [11]. Будущие исследования, возможно, включающие еще не обнаруженные изоляты или новые виды поксвирусов, могут пролить свет на взаимосвязь между этими вирусами. Высокое сходство последовательностей в подозрительных рекомбинантных областях между AKPV и ECTV предполагает либо короткое время с момента рекомбинации, либо очень низкую скорость эволюции для этой области генома [10].

Последний, седьмой пациент прибыл из другой части Аляски. Полученный от него вирус содержал последовательность генома, которая филогенетически отличалась от предыдущих изолятов из Фэрбенкса (эти данные пока не опубликованы). Представители здравоохранения связывают смерть этого пациента с ослабленным иммунитетом, а не с более вирулентным патогеном [6]. Данные по филогенетическому положению AKPV говорят, что, видимо, он сформировался еще до разделения Евразии и Североамериканского континента. Последнее обстоятельство говорит о возможном широком распространении природных очагов AKPV и возможности их существования на территориях бореальных лесов субарктических регионов России – от Камчатки и до Карелии11.

Обсуждение

Тема новых и возвращения «старых» инфекционных болезней сама по себе не нова: XXI в. – COVID-19; в XX в. – геморрагические лихорадки, СПИД и СПИД-ассоциированные инфекции, сывороточные гепатиты, оспа обезьян, прионные болезни и др.; в XIX в. «новой» считалась холера; в XIV в. – чума. В настоящее время к источникам новых патогенов в человеческом обществе, как правило, относят зоонозные резервуары. Среди причин их проникновения к людям называют урбанизацию, вырубки лесов, нарушения экосистем, изменения климата, миграцию, перенаселение городов, туризм и мировую торговлю [12]. До пандемии COVID-19 такая угроза считалась локальной, контролируемой, не способной выйти за пределы отдельного региона. Пандемия COVID-19 поколебала эти представления, показав, что возможности природы по поддержанию патогенов с пандемическим потенциалом далеко не изучены12.

Судя по увеличению количества публикаций, частота клинически проявляющейся OPXV-инфекции за последние 20 лет резко возросла. Помимо вышеуказанных причин [12], этот рост заболеваемости связан с увеличением количества людей, которые не были вакцинированы против натуральной оспы и поэтому не имеют специфического иммунитета против ортопоксвирусов [14, 15]. Другая причина – расширение иммунодефицитного «окна» для их проникновения в человеческое общество [24]. Возможна еще одна – происходит «разогрев» природных очагов OPXV. В реальности о таких очагах известно мало – разрозненные данные об инфицированных грызунах, либо о грызунах с антителами к OPXV. Вне поля зрения эпидемиологов находятся такие первичные резервуары, как почвенные и водные простейшие организмы (Protozoa) – эволюционные предшественники макрофагов позвоночных, в которых опасные патогены могут существовать неограниченно долго. В научном сообществе по OPXV существует только одна слепая уверенность – натуральную оспу человечество победило с помощью вакцинации, и она больше не вернется.

По данным, обобщенным в работе A.L. MacNeill [15], антитела против OPXV, выявляемые серологическими методами, существуют у одной трети исследуемых животных в отдельных регионах Южной Америки, Европы и Африки. Таким образом, риск проникновения различных OPXV в популяции людей существует постоянно.

В отсутствие глобального селективного давления на ортопоксвирусы со стороны противооспенной вакцинации, наблюдается полиморфизация вирусов семейства, способных инфицировать человека [16]. Такой полиморфизации подвержен вирус оспы коров. В Бразилии уже циркулируют две генетически различные группы VACV. Возможно, их больше. Этот вирус больше не обнаруживается у коров, его резервуаром являются дикие грызуны, источник их заражения неизвестен. Клиника болезни тяжелая даже у иммунокомпетентных людей. Инкубационный период заболевания VACV составляет примерно 3–5 сут. Люди, инфицированные VACV, испытывают лихорадку, головную боль и недомогание в течение 2–5 сут. Поражения сначала наблюдаются на кистях и руках. Первоначально они выглядят как папулы, которые развиваются в пустулы, затем примерно в течение 12 сут некротизируются и изъязвляются. Симптомы болезни обычно длятся 4 нед., сопровождаются лимфаденопатией. Вторичные бактериальные инфекции могут продлить течение болезни [17]. У иммунодефицитных пациентов болезнь приобретает генерализованный характер, выздоровление происходит только после компенсации основного заболевания [18].

Оспа буйволов (BPXV) – болезнь, поражающая домашних буйволов, крупный рогатый скот и людей. Возникает в виде спорадических и эпидемических вспышек в небольших деревнях и коммерческих фермах по всей Индии. Основной путь передачи BPXV – прямой контакт с инфицированными животными и продуктами животноводства. Возможна передача инфекции и от человека к животному. В период 1992–2009 гг., во время вспышек оспы среди буйволов в штате Махараштра, у ухаживающих за ними людей наблюдали несколько сот случаев инфекции у детей и взрослых. Клинические проявления болезни включали диссеминированные оспенные поражения на лице, руках, ногах, во рту на фоне общих симптомов: лихорадка, недомогание и лимфаденопатия [19, 20].

Вирус Ахмета (Akhmeta virus) – выделен в 2013 г. в Грузии из поражений кожи двух грузинских дояров с симптомами лихорадки, струпами и отеком кожи рук, лимфаденопатией. Генетически он отличается от известных ортопоксвирусов, поэтому его выделили в отдельный вид. У коров, грызунов и землероек в этом районе были обнаружены положительные результаты на наличие антител против OPXV [21].

Верблюжья оспа (CMPV) – ортопоксвирусная инфекция, специфичная только для верблюдов. Вызывается вирусом верблюжьей оспы. Он передается людям при прямом контакте с оспенными поражениями на коже верблюдов или через фомиты. У людей, заразившихся верблюжьей оспой, наблюдались лихорадка и оспоподобные поражения, локализованные на руках. Поражения начинались с приподнятых везикул, которые лопались в течение 7–10 сут, оставляя глубокие язвы, покрывавшиеся коркой. Затем струпами, которые отслаивались и оставляли шрамы к третьей неделе болезни. Верблюжья оспа филогенетически тесно связана с вирусом натуральной оспы [22]. По мнению Л.Ф. Стовбы с соавт. [23] нельзя исключить, что мутация в небольшом фрагменте генома CMPV приведет к замене относительно безопасного для людей вируса на эпидемически опасный.

Обобщение симптомов поксвирусных болезней позволило J.H. Diaz [24] сформулировать определение ортопоксвирусного синдрома. Он характеризуется начальным продромальным периодом в виде лихорадки, недомоганием, головной боли, миалгии и, реже, тошноты и рвоты. Прогрессирующая стадия болезни начинается после инкубационного периода продолжительностью от 10 до 14 сут с последовательным образованием на фоне лимфоаденопатии пятен, папул, везикул, пустул, язв, сухих корок и депигментированных рубцов – в течение недель или месяцев. Неврологические осложнения включают изменения психического статуса, энцефалит, поперечный миелит, нейрогенный мочевой пузырь13 и кишечник, а также орбитальную инфекцию с офтальмоплегией. Наиболее вероятно, что первыми таких пациентов будут выявлять врачи-дерматологи.

При наличии этого синдрома у пациента врачом должна быть заподозрена ортопоксвирусная инфекция, более точный диагноз можно поставить только после специального исследования. Далее врач должен действовать в соответствии с «Методическими рекомендациями МР 3.1.0291-22»14, т. е. пациент должен быть изолирован в боксированную палату инфекционного отделения, организован отбор проб клинического материала для проведения лабораторных исследований по уточнению этиологии болезни и немедленно информация о таком пациенте должна быть направлена в Роспотребнадзор.

Но это только часть проблемы, исходящей от «появляющихся» патогенов. Другую ее часть – имитационную, можно показать на примере недавно продемонстрировавшего пандемический потенциал, ортопоксвируса – вируса оспы обезьян (MPXV).

В 2022 г. за пределами эндемических территорий в Африке произошла крупная пандемия оспы обезьян. Ее необычность состояла в следующем:

• ее ждали, она была предсказана в марте 2021 г. на Мюнхенской конференции по безопасности15, и позже, в рамках учения The Nuclear Threat Initiative16;
• пандемия началась в «установленные сроки» в мае 2022 г. и была вызвана кладой MPXV, не имевшей шансов на самостоятельное распространение.

Если в предыдущие годы количество случаев оспы обезьян среди людей исчислялось десятками в эндемичных районах Африки, и единицами за ее пределами, то к 21 мая 2024 г. зафиксировано уже 91,3 тыс. заболевших, и в основном за пределами Африки, в регионах, где ее никогда не было (в США – 32,8 тыс. заболевших)17.

Заразность инфекционного больного характеризуется величиной индекса репродукции возбудителя болезни (R₀)18. Для MPXV клады долины реки Конго (CB) она оценивается в диапазоне 0,6–1,0. Для MPXV клады Западной Африки (WA) предполагается, что R₀ значительно ниже, чем у клады CB. Верхний предел R₀, равный 1,0, для клады CB указывает на то, что вирус способен распространяться в человеческой популяции локальными вспышками [25]. Но эпидемию вызвал MPXV клады WA [26]. Основную роль в распространения вируса сыграл легко организуемый социальный фактор – эпидемия началась в результате гомосексуальных контактов в ходе ежегодного гей-мероприятия на Pride Maspolamas19, проходившего на Канарских островах с 5 по 15 мая 2022 г., где присутствовало не менее 80 тыс. человек. Затем с этими же участниками последовали аналогичные мероприятия в Бельгии и Испании. Оспу обезьян инфекционисты сразу не распознали из-за нехарактерной локализации оспенных пустул20. В целом ситуация с распространением оспы обезьян клады WA выглядела случайностью – прогноз и гей-мероприятие просто совпали.

На Мюнхенской конференции по безопасности прозвучал еще один прогноз – в январе 2023 г. распространение должен получить другой MPXV, устойчивый к защитному действию вакцин и с высокой летальностью среди заболевших21. В 2023 г. прогноз не сбылся. Но в начале июня 2024 г. стало известно об еще одном «совпадении». Были раскрыты планы Национального института аллергии и инфекционных болезней США (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) по созданию на основе MPXV клады WA, вируса, обладающего высокой вирулентностью и способного преодолевать поствакцинальный иммунитет22, т. е. MPXV с «усиленными функциями»23. Такие работы несанкционированно велись в NIAID с 2015 г. под руководством его главы, Энтони Фаучи (англ. Anthony Stephen Fauci). Одновременно аналогичные эксперименты проводились с коронавирусами, выделенными от диких животных и не вызывающими болезни у людей. На их основе был получен не поддающийся контролю вакцинацией химерный коронавирус SHC014-MA15, способный к репликации в дыхательных путях человека и животных, имеющих рецептор ACE2 или его ортологи [27].

В октябре 2022 г. группа ученых из этого института планировала вставить гены из более опасного для людей MPXV CB в MPXV WA. Предполагалось, что летальность людей, зараженных «усиленным» MPXV WA, доходила бы до 15 %, а R₀ до 2,424. Следовательно, один человек, заболевший новой оспой обезьян, мог бы заразить более двух человек, т. е. у MPXV WA появился бы эпидемический потенциал. Разумеется, ученые NIAID заявили, что их эксперименты нацелены на разработку эффективных лекарственных средств и вакцин25. В настоящее время расследованием этих экспериментов занимается Комитет по энергетике и торговле Палаты представителей Конгресса США. Такие же эксперименты можно провести и с AKPV, и с любым другим патогеном.

***

Неудачный опыт пандемии COVID-19 показывает, что вспышки инфекционных болезней среди людей, вызванные редко встречающимися патогенами, но являющимися представителями каких-то больших зоонозных семейств, целесообразно воспринимать как сигналы об опасных процессах во вмещающих их экосистемах, способных вывести патоген с пандемическим потенциалом за их пределы. Появление случаев оспы Аляски – следствие таких процессов в семействе OPXV, сигнал о возможном появлении других ортопоксвирусов, передающихся от животных к человеку с последующим распространением среди населения. Филогенетическое положение AKPV говорит о том, что он может иметь природные резервуары не только на Аляске, но и в зоне бореальных лесов России от Камчатки до Карелии. Поэтому вспышки кожных болезней в этих регионах, сопровождающихся поксвирусным синдромом, должны сопровождаться изоляцией заболевших и тщательным эпидемиологическим расследованием.

Анализ контекста пандемии оспы обезьян, начавшейся в 2022 г., показывает, что при современном развитии технологий обратной генетики и синтетической биологии любой новый патоген из семейства OPXV, может рассматриваться как источник генов для модификации в направлении «усиления функций» других патогенов, или как объект таких экспериментов. Подобные эксперименты возможны в десятках государств как под государственным контролем, так и вне его, координироваться транснациональными структурами или отдельными исследовательскими группами. Глобальное распространение оспы обезьян клады WA показывает, что технологии социальной инженерии в сочетании с глобальной пропагандой позволяют организовывать пандемии с помощью патогенов, считавшихся неспособными к такому распространению. Психологически страх перед самим термином «оспа», основан на исторической памяти населения планеты, когда натуральная оспа постоянно присутствовала среди людей и «забирала» миллионы жизней ежегодно. Он открывает большие возможности манипуляциям этим страхом и неважно, будет это оспа Аляски, обезьян или другая. В разработке противоэпидемических мер и реагирования на эпидемии, вызванные OPXV, необходимо учитывать замечание бывшего советника французских президентов, Жака Аттали (фр. Jacques Attali), что «страх перед эпидемиями, может заложить основы реального мирового правительства гораздо быстрее, чем это было бы возможно только по экономическим причинам»26.