Биологические свойства бактериальных токсинов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «27 Научный центр имени академика Н.Д. Зелинского» Министерства обороны Российской Федерации, 111024, Российская Федерация, г. Москва, проезд Энтузиастов, д. 19, e-mail: 27nc_1@mil.ru

Знания по биологическим свойствам бактериальных токсинов постоянно обновляются. В последние два десятилетия интерес исследователей смещался в направлении от природных токсинов к их генетически измененным производным.

Цель работы — обобщение знаний по биологическим свойствам бактериальных токсинов, накопленных в англоязычной научной литературе за последние годы.

Метод исследования — аналитический.

Источниковая база исследования — в основном англоязычная научная литература, доступная через глобальную сеть Интернет.

Результаты. В работе рассмотрены: организация и общий механизм действия молекул бактериальных токсинов; достоверность показателей их токсичности, приведенных в научной литературе; токсическое действие токсинов различных групп, различающихся по механизму действия; получение гибридных и модифицированных токсинов; выявление искусственных токсинов.

Выводы. Среди бактериальных токсинов наибольшую опасность представляют бинарные токсины. Бинарный состав экзотоксинов бактерий, хорошая изученность их субъединиц, функциональных доменов, механизмов сборки и внутриклеточного действия позволяют вести их модификацию в направлении изменения спектра целей, токсичности, механизма поражающего действия и иммуногенности. Для выявления генетически измененных токсинов, малоизученных аналогов и изоформ природных токсинов могут быть использованы специальные программы, основанные на машинном обучении.

Ключевые слова: бинарный токсин; ботулинический; гибридный; дифтерийный; мембраноповреждающий; модифицированный; рекомбинантный; стафилококковый; столбнячный; токсин.

Для цитирования: Супотницкий М.В. Биологические свойства бактериальных токсинов. Вестник войск РХБ защиты. 2024;8(1):34–64. EDN:jtrfxo. https://doi.org/10.35825/2587-5728-2024-8-1-34-64

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов: автор является заместителем главного редактора журнала (с 2017 г.). Финансирование: ФГБУ «27 Научный центр имени академика Н.Д. Зелинского» МО РФ. Поступила 30.12.2023 г. Принята к публикации 27.03.2024 г.

The Biological Properties of Bacterial Toxins

Mikhail V. Supotnitskiy Federal State Budgetary Establishment “27 Scientific Centre Named after Academician N.D. Zelinsky” of the Ministry of Defence of the Russian Federation

Knowledge of the biological properties of bacterial toxins is constantly being updated. Over the past two decades, the research interest has shifted from natural toxins to their genetically modified derivatives. The purpose of the work is to summarize the knowledge of the biological properties of bacterial toxins accumulated in the English-language scientific literature in recent years. The research method is analytical. The source base for the research is English-language scientific literature, accessible through the global Internet.

Results. The work examines: the organization and general mechanism of action of bacterial toxin molecules; the reliability of their toxicity indicators given in the scientific literature; toxic effects of toxins of various groups, differing in their mechanism of action; obtaining hybrid and modified toxins; identification of artificial toxins.

Conclusions. Among bacterial toxins, binary toxins are the most dangerous. The binary composition of bacterial exotoxins, a good understanding of their subunits, functional domains, assembly mechanisms and intracellular action, make it possible to modify them in the direction of changing the range of targets, toxicity, mechanism of damaging action and immunogenicity. To identify genetically modified toxins, poorly studied analogues and isoforms of natural toxins, special programs based on machine learning can be used.

Keywords: binary toxin; botulinum; diphtheria; hybrid; membrane damaging; modified; recombinant; staphylococcal; tetanus; toxin.

For citation: Supotnitskiy M.V. The Biological Properties of Bacterial Toxins. Journal of NBC Protection Corps. 2024;8(1):34–64. EDN:jtrfxo. https://doi.org/10.35825/2587-5728-2024-8-1-34-64

Введение

Токсины бактерий — один из факторов, определяющих их патогенность. Некоторые из бактериальных токсинов полностью ответственны за основные клинические симптомы инфекционной болезни (дифтерия, коклюш, холера, сибирская язва, ботулизм, столбняк, гемолитический уремический синдром и др.). У отдельных бактериальных токсинов летальные дозы, определенные на экспериментальных животных, на порядки меньше, чем у боевых отравляющих веществ (например, ботулинический, стафилококковый токсин В), поэтому они рассматриваются как потенциальные поражающие агенты биологического оружия (БО).

Знания по бактериальным токсинам постоянно обновляются. В последние два десятилетия интерес исследователей смещался в направлении от природных токсинов к их генетически измененным производным с ранее неизвестными свойствами. Поэтому крайне важно иметь представление о том, на основе каких биологических свойств токсинов могут идти такие исследования.

Общие знания о бактериальных токсинах

Бактерии производят два вида токсинов: липополисахаридные и белковые. Липополисахаридные токсины — это токсичные субстанции липополисахаридной природы, высвобождаемые из клеточной стенки бактерии после ее разрушения. Их еще называют эндотоксинами — в данной работе не рассматриваются.

Белковые токсины синтезируются внутри бактериальных клеток, выделяются в окружающую среду (экзотоксины) и через свои высокоспецифичные рецептор-связывающие субъединицы взаимодействуют с клетками-мишенями. Экзотоксины представляют собой либо отдельные сложные белки, специфически формирующие поры в цитоплазматической мембране клетки, либо белковые комплексы, организованные в АВ-структуры (AB toxins), где А-субъединица в цитоплазме клетки проявляет ферментативные (токсические) свойства; В-субъединица определяет ее лиганд-рецепторное взаимодействие с клеткой. Токсины такого типа сегодня рассматриваются учеными как своего рода природные заготовки токсинов с новыми мишенями.

Ю.В. Вертиев [1] обратил внимание ученых на сходство бактериальных токсинов, интерферонов, бактериоцинов и гормонов в отношении целого ряда важных свойств:

1. Синтезируются одним типом клеток, в то время как воздействуют на другие типы клеток.
2. Действуют на клетки в чрезвычайно низкой концентрации ($10^{-11}–10^{-14}$ М).
3. Обладают сходной молекулярной организацией: т. е. состоят как минимум из двух функционально и структурно различных белков (доменов) — энзиматического и рецепторного (АВ-структура молекулы токсина).
4. Имеют сходные звенья молекулярного механизма действия (связывание с рецепторами, активация, транслокация внутрь клетки и модификация клеточных мишеней и сигнальных путей).
5. Обнаруживают сходную кинетику биологического эффекта — одноударный эффект.
6. Все эти вещества токсичны.

Двухкомпонентный состав и одноударность действия бактериальных токсинов, закрепленные естественным отбором, можно объяснить, сделав предположение, что способность синтезировать токсины позволяла бактерии еще на заре многоклеточной жизни реализовывать какую-то сигнальную функцию в их экосистемах. Преимущество такой структуры для передачи сигналов заключается в том, что при ее распространении из центра сигнал не ослабляется на большом расстоянии. Отсюда, как следствие, способность воздействовать на другие типы клеток в чрезвычайно низких концентрациях [1].

К настоящему времени накоплены данные, показывающие возможность выполнения бактериальными токсинами функций, не имеющих отношения к инфекционным процессам у людей и животных. Среди них: использование бактериями токсинов как средства антагонизма в микробных сообществах; участие токсинов в авторегуляторных процессах в бактериальных популяциях и др. [2].

Организация и общий механизм действия молекул бактериальных токсинов

S.M. Bezrukov и E.M. Nestorovich [3] по механизму действия на клетки делят токсины на две большие группы: мембраноповреждающие (мембраноперфорирующие) и действующие с помощью каталитического домена на мишени в цитозоле клетки.

Токсическое действие мембраноповреждающих токсинов проявляется в нарушении целостности мембраны клетки. После связывания с рецептором на поверхности клетки они олигомеризуются с образованием поры. Сформированные каналы приводят к нарушению ионного обмена, создается осмотический дисбаланс, и клетка гибнет.

Действие токсинов на мишени в цитозоле клетки заключается в ферментативной модификации этих мишеней. Структура таких токсинов предполагает наличие А- и В-субъединиц, где А-субъединица проявляет энзиматическую активность, а В-субъединица доставляет ее в цитозоль. Такие токсины называют бинарными.

В-субъединица состоит из рецептор-связывающего домена и транслокационного домена. Рецепторы обычно распределены в липидных рафтах. Большинство бинарных токсинов синтезируются в виде неактивных предшественников и требуют протеолитического процессинга [4–6]. Процесс интоксикации требует участия факторов хозяина, таких как клеточные рецепторы, фуриновые протеазы и факторы транслокации [7, 8].

По мнению Ю.В. Вертиева [1], В-субъединица имеет функцию предохранителя, предотвращающего «случайный выстрел». Активация происходит после протеолитического расщепления В-субъединицы, наступающего после её взаимодействия с клеткой-мишенью.

Для бактериальных токсинов характерен «феномен экономии генов», проявляющийся в сходстве субъединиц. Холерный (CT-токсин) и LT-токсин имеют по пять идентичных В-субъединиц [10]. Внекишечная патогенная кишечная палочка (ExPEC) продуцирует коклюшноподобный токсин (EcPlt) [12]. Обнаружено сходство между ферментативными субъединицами токсинов бактерий и ферментами эукариот [14, 15].

Особенности самосборки позволяют разделить бинарные токсины на: АВ-токсины, A+B- и токсины $Ab_x$. В одноцепочечных АВ-токсинах стехиометрия составляет 1:1. Примерами являются ботулинический (BoNT), столбнячный (TeNT), дифтерийный (Dt).

Токсины AB2 и AB5 состоят из нескольких субъединиц. Голотоксин собирается сразу после синтеза. Каталитическая А-субъединица после расщепления образует домены А1 и А2, связанные дисульфидной связью. Сравнительный механизм действия показан на рисунке 2.

Чтобы собраться в олигомерную форму, домен B должен подвергнуться обработке фуриновыми протеазами хозяина. Стехиометрия AB7 характерна для токсина сибирской язвы (Atx) и токсина C2 Clostridium botulinum [18, 19].

Достоверность показателей токсичности бактериальных токсинов

Количественные показатели токсичности в литературе могут иметь ограничения [20]:

• Использование токсинов различной чистоты.
• Различия в определении LD100 или LD50.
• Измерение в флокулирующих единицах или миллиграммах азота.
• Зависимость от вида и линии животного, пути заражения.
• Лабораторная токсичность ниже природной из-за отсутствия хищников и внешних угроз.

Классификация бактериальных токсинов

Наиболее оптимальной является классификация С. Schmitt с соавт. [21], подразделяющая токсины на пять групп по механизму действия (таблица 1 и рисунок 3).

Таблица 1 — Классификация бактериальных токсинов по механизму действия

Порообразующие токсины (PFTs)

Они функционируют посредством вставки в плазматическую мембрану и формируют трансмембранные поры. Всего их не менее шести семейств (колицины, гемолизины, аэролизины и др.) [22]. Участие в патогенезе заключается в разрушении барьеров и модулировании иммунной системы [23, 24].

По механизму образования пор делятся на $\alpha$-PFT и $\beta$-PFT. $\beta$-PFT сначала образуют препору, которая затем встраивается в мембрану. Селективность пор определяется фильтрами из аминокислот [29].

Снижение концентрации калия вызывает образование липидных капель и остановку синтеза белка [22]. Альфа-токсин S. aureus является прототипом $\beta$-PFT. Собранный токсин имеет форму гриба и образует канал диаметром 14 Å [23].

Токсины, ингибирующие синтез белка

Дифтерийный токсин (DT) и экзотоксин А псевдомонад (PE) рибозилируют фактор элонгации-2 (EF2). Дифтерия — воздушно-капельная инфекция. DT состоит из трех доменов: C (каталитический), T (транслокационный) и R (рецепторный). Для уничтожения клетки требуется только одна молекула, достигшая цитозоля [33].

Шига-токсин (Stx) продуцируется Shigella dysenteriae. Он распознает рецептор Gb3. Субъединица А1 обладает активностью N-гликозидазы, отщепляя аденин от 28S рРНК. Это приводит к ГУС, почечной недостаточности и смерти [5].

Токсины, генерирующие образование вторичных мессенджеров

Холерный токсин (CT) влияет на активность аденилатциклазы. В клетках кишечника начинается синтез цАМФ, что ведет к выходу воды и электролитному дисбалансу (диарее) [43].

Коклюшный токсин (PT) ингибирует передачу сигналов через GPCR, вызывая лейкоцитоз и изменение функции кальциевых каналов [46]. Схема действия PT показана на рисунке 6.

Цитолетальные токсины, вызывающие растяжение клеток (CDTs)

Продуцируются E. coli, Campylobacter и др. Это первые известные бактериальные генотоксины, повреждающие ДНК в ядре [53]. Они представляют собой токсины A-B2 типа. CdtB транспортируется в ядро и вызывает разрывы ДНК, останавливая клеточный цикл (цикломодулины) [58].

Протеолитические токсины

Ботулинический (BoNT) и столбнячный (TeNT) токсины — цинк-металлоэндопротеазы. Они расщепляют белки SNARE, блокируя нейротрансмиссию. BoNT вызывает вялый паралич, TeNT — спастический [60]. Продолжительность паралича у людей варьируется от 2 недель до 4 месяцев [65].

Активаторы иммунного ответа (суперантигены)

Суперантигены (SAg) нацелены на TCR и MHC-II, вызывая массивную активацию Т-клеток и высвобождение цитокинов («цитокиновый шторм») [21, 74]. Стафилококковый экзотоксин В рассматривался в качестве агента БО.

Гибридные и модифицированные токсины

К ним относятся рекомбинантные токсины. Методические подходы включают делеции, мутагенез и конструирование гибридов [78]. Например, нейтрализация отрицательных зарядов в BoNT/B позволила увеличить нейротоксичность в 1,6 раза [60], а другие модификации — в 11 раз [84].

Таргетные токсины используют лиганды или антитела для доставки А-субъединицы к новой мишени. Пример — денилейкин дифтитокс (химера IL-2 и дифтерийного токсина) для лечения лимфомы [86].

Прогнозирование токсичности и выявление искусственных токсинов

Для анализа in silico разработаны инструменты машинного обучения:

• ThreatSEQ — идентификация опасных последовательностей.
• ToxinPred2 — обнаружение токсичных белков.
• ClanTox — классификация токсинов.
• ToxClassifier — отличие токсинов от нетоксичных последовательностей.

Среди бактериальных токсинов наибольшую опасность представляют бинарные токсины. Хорошая изученность их субъединиц позволяет проводить модификацию в направлении повышения токсичности и изменения спектра целей. Для выявления таких угроз необходимо использование программ распознавания белковых последовательностей.

Список источников / References

1. Вертиев ЮВ. Бактериальные токсины: биологическая сущность и происхождение. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобил. 1996;(3):43–6.
2. Бухарин ОВ, Литвин ВЮ. Патогенные бактерии в природных экосистемах. Екатеринбург; 1997.
3. Bezrukov SM, Nestorovich EM. Pathog Dis. 2016;74(2):ftv113. https://doi.org/10.1093/femspd/ftv113
4. Rudkin JK, et al. PLoS Pathog. 2017;13(9):e1006452. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006452
5. Biernbaum EN, Kudva IT. Toxins (Basel). 2022;14(1):62. https://doi.org/10.3390/toxins14010062
6. Márquez-López A, Fanarraga ML. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11227. https://doi.org/10.3390/ijms241311227
7. Bonifacino JS, Rojas R. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7:568–79.
8. Sandvig K, et al. Histochem Cell Biol. 2013;140:317–26.
9. Lukassen S, et al. EMBO J. 2020;39(10):e105114.
10. Finlay BB, Falkow S. Microbiol Mol Biol Rev. 1989;53(2):210–30.
11. Sanyaolu A, et al. Ther Adv Infect Dis. 2021;8:20499361211024372.
12. Littler DR, et al. J Biol Chem. 2017;292(36):15143–58.
13. Lemichez E, et al. Mol Microbiol. 1997;24(7):1061–70.
14. Petosa C, et al. Nature. 1997;385(6619):833–8.
15. Trescos Y, Tournier J-N. Toxins. 2012;4:83–97.
16. Zuverink M, Barbieri JT. Prog Mol Biol Transl Sci. 2018;156:325–54.
17. Uchida I, et al. Microbiology (Reading). 2009;155(Pt 11):3710–18.
18. Pavlik BJ, et al. Sci Rep. 2016;6:23707.
19. Friebe S, et al. Toxins. 2016;8:69.
20. Rossetto O, Montecucco C. Toxins (Basel). 2019;11(12):686. https://doi.org/10.3390/toxins11120686
21. Schmitt CK, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5(2):224–34. https://doi.org/10.3201/eid0502.990206
22. Dal Peraro M, van der Goot FG. Nat Rev Microbiol. 2016;14(2):77–92.
23. Berube BJ, Wardenburg J. Toxins (Basel). 2013;5(6):1140–66.
24. Li Y, et al. Toxins (Basel). 2021;13(2):128.
25. Bischofberger M, et al. Cell Host Microbe. 2012;12(3):266–75.
26. Xiang Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(18):6702–7.
27. Galinier R, et al. PLoS Pathog. 2013;9(3):e1003216.
28. Ulhuq FR, Mariano G. Microbiology (Reading). 2022;168(3):001154.
29. Dudev T, Lim C. Sci Rep. 2015;5:7864.
30. Bhakdi S, et al. Arch Microbiol. 1996;165(1):73–9.
31. Bhakdi S, Tranum-Jensen J. Microbiol Rev. 1991;55(4):733–51.
32. Ющук НД, Кулагина МТ. Русский медицинский журнал. 1997;(4):208–17.
33. Yamaizumi M, et al. Cell. 1978;15(1):245–50.
34. Liu PV. J Infect Dis. 1966;116(4):481–9.
35. Liu PV. In: Pseudomonas aeruginosa. Doggett RG, Ed. N.Y.; 1979. P. 90–135.
36. Мороз АФ, и др. Синегнойная инфекция. М.; 1988.
37. McCluskey AJ, Collier RJ. Mol Cancer Ther. 2013;12(10):2273–81.
38. Лазарева АВ, и др. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2015;17(3):170–86.
39. Kreitman RJ, et al. Bioconjug Chem. 1992;3(1):63–8.
40. Tian S, Zhou N. Bioengineering (Basel). 2023;10(8):884.
41. Chan YS, Ng TB. Appl Microbiol Biotechnol. 2016;100:1597–610.
42. De SN. Nature. 1959;183(4674):1533–4.
43. Bharati K, Ganguly NK. Indian J Med Res. 2011;133(2):179–87.
44. He X, et al. J Control Release. 2022;343:551–63.
45. Weiss AA, et al. J Infect Dis. 1984;150:219–22.
46. Gregg KA, Merkel TJ. Toxins (Basel). 2019;11(10):557.
47. Ernst K. Toxins (Basel). 2022;14(3):187.
48. Carbonetti NH. Pathog Dis. 2015;73:ftv073.
49. Kilgore PE, et al. Clin Microbiol Rev. 2016;29:449–86.
50. Scanlon K, et al. Toxins (Basel). 2019;11(7):373.
51. Saitoh M, et al. Microbiology. 2005;151:3089–96.
52. Johnson TJ, et al. Vet Microbiol. 2010;144(1–2):100–9.
53. Scuron MD, et al. Front Cell Infect Microbiol. 2016;6:168.
54. Lai YR, et al. Front Immunol. 2021;12:760451.
55. Pickett CL, et al. Infect Immun. 1994;62:1046–51.
56. Grasso F, Frisan T. Biomolecules. 2015;5(3):1762–82.
57. Ceelen LM, et al. Microbiol Res. 2006;161(2):109–20.
58. Guerra L, et al. Toxins (Basel). 2011;3(3):172–90.
59. Nougayrede JP, et al. Trends Microbiol. 2005;13(3):103–10.
60. Pirazzini M, et al. FEBS Lett. 2013;587(23):3831–6.
61. Contreras E, et al. Nat Commun. 2019;10(1):2869.
62. Peck MW, et al. Toxins. 2017;9:38.
63. Rosales RL, et al. Eur J Neurol. 2006;Suppl 1:2–10.
64. Megighian A, et al. J Neurochem. 2021;158:1244–53.
65. Rao AK, et al. MMWR Recomm Rep. 2021;70(2):1–30.
66. Плецитный ДФ. Патогенез столбнячной интоксикации. М.; 1958.
67. Arnon S. In: The clostridia. San Diego: Academic Press; 1997. P. 95–115.
68. Dong M, et al. Annu Rev Biochem. 2019;88:811–37.
69. Halpern J, Neale E. Curr Top Microbiol Immunol. 1995;195(1):221–41.
70. Doxey AC, et al. Toxicon. 2018;147:2–12.
71. Montecucco C, Molgó J. Curr Opin Pharmacol. 2005;5(3):274–9.
72. Шихкеримов РК, Истомина ЕВ. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022;14(6): 103–9.
73. White J, et al. Cell. 1989;56:27–35.
74. Schlievert P. Immunol Infect. 1997;26(2):283–90.
75. Blank C, et al. Eur J Immunol. 1997;27(4):825–33.
76. Sutkowski N, et al. Immunity. 2001;15(4):579–89.
77. Efremenko E, et al. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4630.
78. Deist BR, et al. Toxins (Basel). 2014;6(10):3005–27.
79. Шамсутдинов АФ, Тюрин ЮА. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобил. 2014;91(2):113–20.
80. Wu SJ, et al. FEBS Lett. 2000;473:227–32.
81. Liu XS, Dean DH. Prot Eng Design Selec. 2006;19:107–11.
82. Brin MF, et al. Neurology. 1999; 53(7):1431–8.
83. Pappert EJ, Germanson T. Mov Disord. 2008;23(4):510–17.
84. Tao L, et al. Nat Commun. 2017;8(1):53.
85. Antignani A, et al. Biomolecules. 2020;10(9):1331.
86. Kiyokawa T, et al. Cancer Res. 1989;49(14):4042–6.
87. Ardini M, et al. Toxins (Basel). 2022;14(9):579.
88. Contet A, et al. Med Sci (Paris). 2019;35(12):1054–61.
89. Kreitman RJ, et al. Bioconjug Chem. 1992;3(1):63–8.
90. Fujinaga Y, et al. Mol Biol Cell. 2003;14:4783–93.
91. Guimaraes CP, et al. J Cell Biol. 2011;195(5):751–64.
92. Avarbock AB, et al. Am J Hematol. 2008;83(7):593–5.

Вклад автора / Author contribution

Разработка концепции статьи; сбор, анализ и систематизация научной литературы; написание статьи / Elaboration of the concept of the paper; collection, analysis, and systematization of scientific literature; writing and edition of paper.

Сведения о рецензировании / Peer review information

Статья прошла двустороннее анонимное «слепое» рецензирование двумя рецензентами, специалистами в данной области. Рецензии находятся в редакции журнала и в РИНЦе / The article has been double-blind peer reviewed by two experts in the respective field. Peer reviews are available from the Editorial Board and from Russian Science Citation Index database.

Об авторе / Author

ФГБУ «27 Научный центр имени академика Н.Д. Зелинского» МО РФ, 111024, РФ, г. Москва, проезд Энтузиастов, д. 19.

Супотницкий Михаил Васильевич. Главный специалист, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. ORCID: https://orcid.org/0009-0004-3193-1032 Контактная информация автора: 27nc_l@mil.ru

Примечания

1 Например, фурин и подобные ему сериновые эндопротеазы на поверхности клетки-мишени необходимы для отделения узнающей специфический рецептор субъединицы гликопротеина оболочки ВИЧ, вирусов гриппа, лихорадки Денге, SARS-CoV-2.

2 Сходным образом организованы гликопротеины вирусов, выполняющие функцию узнавания и слияния с клеткой [11].

3 Коклюшноподобные токсины, продуцируемые другими бактериями, менее изучены.

4 Гены ArtA и ArtB являются гомологами генов коклюшного токсина [17].

5 Субсемейство малых ГТФ-связывающих белков.

6 Восстановление дисульфидной связи – разрыв ковалентной связи между атомами серы.

7 Голотоксин – любой белковый токсин со структурой, собранной из нескольких субъединиц.

8 Определение белка по содержанию азота.

9 То же произойдет с человеком в условиях боевых действий.

10 Порообразующие белки идентифицированы во всех царствах живых организмов [25].

11 Токсины RTX (repeats-in-toxin) – суперсемейство цитолизинов и цитотоксинов.

12 Аутофагия – процесс деградации внутренних компонентов клетки.

13 АДФ-рибозильный остаток переносится на диафтамид.

14 P. aeruginosa продуцирует также экзоэнзим S, цитотоксины и др. [36, 38].

15 Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCRs).

16 Пространство между плазматической и внешней мембранами бактерий.

17 Механизм, отработанный в ходе эволюции еще до появления многоклеточных организмов.

18 Цикломодулины – бактериальные токсины, препятствующие клеточному циклу.

19 Medical aspects of chemical and biological warfare. Washington; 1997.

20 Более подробно см. работу [79].

21 Medical aspects of chemical and biological warfare. Washington; 1997.

22 Их общее название – «рекомбинантные токсины».

23 Клинические преимущества BoNT/B перед BoNT/A [82, 83].

24 Технологии суицидной генной терапии [87].

25 DRUGS A-Z LIST. rxlist.com.

26 Twist Bioscience Adopts Battelle’s ThreatSEQ™.

27 ToxinPred2.

28 ClanTox CLassifier.

29 ToxClassifier.

30 Ресурс «Генная онтология» (GO).

31 CryProcessor.

• Бактериальные Токсины
• Бинарные Токсины
• Биологическое Оружие
• Токсины