Микроорганизмы, токсины и эпидемии. 2.3. Чувствительность к возбудителям инфекционных болезней у отдельных этнических групп и человеческих популяций

← Предыдущая глава | Оглавление книги) | Следующая глава →

Восприимчивая популяция является третьим звеном классической эпидемической цепи. Для того чтобы возникла и распространилась новая инфекционная болезнь, недостаточно наличия природного резервуара возбудителя и возможностей для его передачи. Эпидемический процесс будет развиваться в том случае, если в популяции имеются восприимчивые к возбудителю инфекционной болезни люди.

Генетическая природа восприимчивости к возбудителям инфекционных болезней еще только начинает изучаться. Устойчивость и восприимчивость относятся к пороговым признакам. Чаще всего они носят полигенный характер. Такой генетический контроль не дает возможности разграничить фенотипы вследствие маскирующего действия условий среды и небольшого эффекта отдельных генов. Частоты отдельных генов в инфицированной популяции варьируют. Поэтому наблюдается множество переходных вариантов патологии между типичными формами проявления инфекционной болезни (рис. 46).

А. Разнообразие стертых и субклинических вариантов, которые образуют непрерывный переход от нормы до выраженных форм типичного проявления инфекционной болезни;

Б. Множество переходных вариантов патологии между типичными формами проявления инфекционной болезни (по В.Л. Петухову и соавт., 1996).

Люди, наследственно восприимчивые к возбудителю инфекционной болезни, не заболевают, если не было их экспонирования этим возбудителем. Поэтому вне эпидемического процесса такие признаки могут рассматриваться как нейтральные. Однако при контакте с возбудителем инфекционной болезни они становятся селективными и их носители подпадают под действие естественного отбора.

В качестве примера такого отбора приведем систему групп крови у человека. Раньше принималось, что группы АВО нейтральны. Однако, как оказалось, это не так. Среди коренного населения Пиренеев практически нет носителей гена В. По мере продвижения к древним очагам оспы и чумы они встречаются все чаще. В районе Астрахани их уже около 35 %. По направлению к Индии, Китаю и Индокитаю процент носителей гена В еще выше. Оказывается, люди с группой крови В труднее инфицируются возбудителями чумы и натуральной оспы и легче переносят вызываемые ими болезни (рис. 47).

На примере генетической устойчивости людей к туберкулезу Lurie и Dannenberg выделяют следующие ее виды для микроорганизмов:

1. устойчивость к возникновению инфекции, т. е. устойчивость в первоначальной стадии размножения микроорганизма в хозяине (например, способность альвеолярных макрофагов эффективно фагоцитировать микобактерии);
2. устойчивость к дальнейшему развитию болезни, т. е. удержание инфекции в состоянии латентности (например, торможение размножения микобактерий в хилусных лимфатических узлах) [цит. по В.Л. Петухову с соавт., 1996].

Виды генетической устойчивости к простейшим приведены ниже (см. «малярия»). Сейчас рассмотрим связь главного комплекса гистосовместимости (МНС от «major histocompatibility complex») с генетической устойчивостью (предрасположенностью) к возбудителям инфекционных болезней, а также механизмы генетической устойчивости (предрасположенности), которые не реализуются непосредственно через иммунную систему.

Главный комплекс гистосовместимости

У человека МНС имеет второе название — система HLA (от англ. Human leucocyte antigens) в связи с тем, что контролируемые ею трансплантационные антигены хорошо представлены на лейкоцитах. Гены главного комплекса гистосовместимости расположены у человека на 6-й хромосоме в диске р21.3 и занимают значительный участок ДНК, включающий до $4 \times 10^6$ пар оснований (50 генов). Основными особенностями комплекса являются: 1) его значительная полигенность — наличие нескольких неаллельных генов; 2) ярко выраженный полиморфизм — присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого количества аллельных форм определенного гена, как МНС. У человека наибольшее число аллельных вариантов (от 20 до 70) известно для генов I класса и $DP\beta$, $DQ\beta$ и $DR\beta$ генов II класса. У разных этнических групп число аллелей различается. Из-за большого количества аллелей изоантигенов МНС вероятность подбора двух людей с одинаковыми трансплантационными антигенами крайне незначительна. Кодоминантное наследование, сочетающее полигенность и полиморфизм МНС, определяет индивидуальную чувствительность особей данного вида к возбудителям инфекционных болезней [Галактионов В.Г., 1998] (рис. 48).

Кодируемые генами комплекса белки взаимодействуют с антигенспецифическими клеточными поверхностными рецепторами Т-лимфоцитов, вызывая активацию лимфоцитов и иммунную реакцию.

Молекулы I класса экспрессируются на поверхности всех ядросодержащих клеток организма и представляют собой гетеродимеры, включающие тяжелую $\alpha$-цепь и однодоменный $\beta_2$-микроглобулин, нековалентно связанный с основным полипептидом. Связывание антигенного пептида молекулой I класса происходит в антигенсвязывающей щели, образованной $\alpha$-спиральными участками $\alpha_1$- и $\alpha_2$-доменов. Антигены I класса определяют индивидуальную антигенную специфичность, они представляют любые чужеродные антигены Т-цитотоксическим ($CD8+$) лимфоцитам. При вирусной инфекции они вызывают гибель инфицированных вирусом клеток-мишеней [Галактионов В.Г., 1998].

Молекулы II класса представляют собой гетеродимеры, состоящие из двух нековалентно связанных цепей: $\alpha$ и $\beta$, каждая из которых включает два домена ($\alpha_1, \alpha_2$ и $\beta_1, \beta_2$ соответственно). Назначение МНС класса II заключается в том, что они обеспечивают взаимодействие между макрофагами и В-лимфоцитами. Антигены класса II участвуют в формировании всех видов иммунного ответа: противомикробного, трансплантационного, противоопухолевого и др.

Связь между свойствами МНС и классами генов представлена в табл. 25.

Таблица 25. Связь между свойствами МНС и классами генов

Примечания: *аллогенный лимфолиз — способность сенсибилизированных лимфоцитов разрушать клетки-мишени, идентичные тем клеткам, которые вызвали сенсибилизацию. **рестрикция — способность продуктов генов МНС ограничивать функции Т-лимфоцитов в индукции, межклеточной кооперации и эффекторных механизмах иммунного ответа. Элементами рестрикции Т-цитотоксических лимфоцитов являются белки МНС класса I, Т-хелперов — белки МНС класса II.

Причины, способствующие ассоциации между отдельными факторами МНС и возбудителями инфекций, еще только выясняются. Однако их наличие уже не вызывает сомнений.

Например, с полиморфизмом антигенов МНС связано такое явление, как генетический контроль иммунного ответа. В тех случаях, когда аминокислотные остатки, образующие щель у антигенов II класса, не в состоянии связать пептидный фрагмент чужого антигена, Т-хелперы остаются ареактивными и их помощь В-клеткам не реализуется. Это обстоятельство и является причиной генетически детерминированного дефекта в иммунном реагировании на возбудитель инфекционной болезни [Галактионов В.Г., 1998].

Так как люди с таким генетическим дефектом не реагируют на некоторые критические эпитопы патогенов, то инфекционная болезнь у них развивается значительно легче, чем у тех лиц, у которых Т-хелперы активируются. По сходному механизму развивается инфекционная болезнь у людей с неадекватной аллелью антигена I типа. Поэтому при анализе распределения аллелей МНС люди с аллелью, неспособной к связыванию данного антигена, обнаруживаются среди больных в статистически значимых ассоциациях.

Другая известная причина ассоциации МНС с отдельными инфекционными болезнями заключается в том, что антигенные структуры возбудителя имитируют или моделируют молекулы МНС. Это приводит к развитию аутоиммунитета против молекул МНС и к дисфункции и истощению Т-клеток. В результате иммунная система утрачивает способность противодействовать возбудителю, развивается болезнь.

В табл. 26 перечислены ассоциации, установленные между различными факторами МНС и некоторыми инфекционными болезнями.

Таблица 26. Связь между человеческим лейкоцитарным антигеном и некоторыми инфекционными болезнями*

* По N. Singh и соавт., 1997.

Вирус иммунодефицита человека

С конца 1970-х гг. от СПИДа умерло более 8 млн человек, и конца этой пандемии не видно. В связи с этим неизбежно возникает вопрос: а может ли вообще вид Homo sapiens сохраниться после завершения этой пандемии? Есть ли у человека генетическая устойчивость к ВИЧ?

Роль хемокиновых рецепторов в устойчивости к ВИЧ. Совсем недавно, в 1997 г., исследователи обнаружили протективное действие гомозиготности по делеции в 32 bp (пар оснований) в гене хемокинового рецептора CCR5 [Zimmerman P. et al., 1997]. Было описано более 60 человек из групп повышенного риска, гомозиготных по делеции в CCR5, которые оставались неинфицированными при многократном экспонировании к ВИЧ. У гетерозиготных по делеции CCR5 лиц развитие клинических симптомов болезни наступало значительно позже.

Хемокиновые рецепторы — поверхностные белки, связывающие небольшие белковые молекулы, называемые хемокинами. В табл. 27 приведена связь этих рецепторов с инфекциями.

Таблица 27. Связь рецепторов хемокинов человека с инфекционными болезнями (сокращено)

Делеция в 32 bp приводит к сдвигу рамки считывания, и синтезируемая дефектная форма рецептора утрачивает критические домены (рис. 50). В результате ВИЧ не может «узнать» клетку-мишень.

Является ли резистентность к ВИЧ у людей с мутацией CCR5 абсолютной? К сожалению, нет. Другие рецепторы (CCR3, CCR2b) также могут служить кофакторами. Распределение мутации $\Delta32$ имеет этнический характер: она встречается у 20 % белой расы (европейцев), но практически отсутствует у азиатов и коренных африканцев. Это свидетельствует о том, что европейцы в прошлом уже сталкивались с эпидемиями ретровирусов, оставившими этот «генетический шрам».

Роль МНС в устойчивости к ВИЧ. Было показано, что аллели DRB1 влияют на передачу вируса от матери к ребенку. В частности, аллели DR-13 ассоциировались с серореверсией (неинфицированием) у младенцев [Singh N. et al., 1997].

Вирус герпеса saimiri

H. saimiri — онкогенный гамма-герпесвирус. Его белок связывается с молекулами HLA-DR, функционируя как иммуномодулятор и провоцируя лимфомы у приматов.

Вирус Денге

Реакция Т-клеток на вирус Денге ограничивается аллелью HLA-DR15 [Zeng L. et al., 1996].

Вирус гепатита В

Davenport и соавт. (1995) показали, что HLA-DR13 ассоциируется с резистентностью к гепатиту В.

Вирус гепатита С

Антиген HLA-DR5 выступает как защитный фактор против тяжелого повреждения печени, тогда как HLA-A2 представляет эпитопы для цитотоксических лимфоцитов.

Вирус Эпштейна — Барр

У людей азиатского происхождения с HLA-A11 вирус специфически мутирует в CTL-эпитопах, чтобы избежать иммунного ответа. Общий аллель HLA-B7 также идентифицирует специфичные эпитопы вируса.

Хантавирус Puumala

В Северной Европе этот вирус вызывает почечный синдром. Лица с HLA-B8 переносят болезнь тяжелее (возможен шок), тогда как HLA-B27 ассоциируется с мягким течением. Гаплотип HLA-A1-B8-DR3 связан с гиперпродукцией TNF-$\alpha$ и риском шока [Wilson A. et al., 1997].

Возбудитель болезни Лайма

У 10 % больных артриты продолжаются годами после удаления спирохет B. burgdorferi. Это связано с аллелью HLA-DRB1*0401. Т-клеточный ответ на белок спирохеты OspA у таких лиц перекрестно распространяется на собственные антигены суставной сумки, вызывая хроническое аутоиммунное воспаление.

Возбудитель туберкулеза

Устойчивость к туберкулезу (ТВ) сильно варьирует у этнических групп.

• Ген NRAMP1: Мутации в этом гене (хромосома 2q35) связаны с чувствительностью к ТВ. Определенные аллели преобладают у африканцев, что объясняет их высокую восприимчивость.
• Система интерферона: Мутации в рецепторе IFN$\gamma$R1 ведут к диссеминации микобактерий.
• Витамин D: Генетические дефекты рецептора витамина D ассоциируются с риском ТВ и остеопороза.
• Связь с HLA: HLA-DR2 ассоциируется с мультибациллярными формами ТВ и лекарственной устойчивостью.

Mycobacterium leprae

HLA-аллели модулируют тип иммунного ответа при лепре. HLA-DR2 и DQ1 чаще встречаются при тяжелой лепроматозной форме (LL), а HLA-DR3 — при более легкой туберкулоидной форме (ТТ).

Малярия

Известно три вида естественной устойчивости к малярии: абсолютная, фазовая и неполная.

Роль генетических дефектов гемоглобина. Duffy-мутация защищает от P. vivax. Самый известный пример — серповидноклеточная анемия (гемоглобин HbS). Гетерозиготы не болеют малярией, что поддерживает частоту этого летального гена в Африке до 20 % (балансированный полиморфизм).

Роль HLA и цитокинов. HLA-B53 защищает от тяжелой малярии в Африке. Аллель TNF2 гена фактора некроза опухолей, наоборот, способствует развитию церебральной малярии из-за гиперпродукции TNF-$\alpha$. Мутации гена ICAM-1 также повышают риск поражения мозга.

Шистосомоз

Ген SM1 (хромосома 5q31-q33) отвечает за 66 % случаев тяжелого течения болезни в Бразилии. Резистентность определяется типом Т-хелперного ответа (Th2 против Th1).

Восприимчивость популяции к инфекциям носит полигенный характер. Генетическая устойчивость может проявляться на стадии заражения или на этапе сдерживания болезни (латентность). Устойчивость всегда относительна: элиминация определенных генотипов в ходе эпидемий меняет чувствительность выжившей популяции к множеству патогенов одновременно. Главную роль играют система HLA, рецепторы хемокинов и структурные белки (гемоглобин).

← Предыдущая глава | Оглавление книги | Следующая глава →

• ВИЧ
• Иммунология
• Малярия
• Система HLA
• Эпидемиология